Аминогликозиды при пневмонии у детей

Основное клиническое значение аминогликозидов заключается в их активности в отношении грамотрицательных бактерий. Аминогликозиды обладают мощным и более быстрым, чем р-лактамы, бактерицидным действием, очень редко вызывают аллергические реакции, но, по сравнению с р-лактамами, значительно более токсичны. Классифицируются аминогликозиды по поколениям (табл. 5-9).

Общие свойства

Спектр активности. Грамположительные кокки: стафилококки, включая пенициллинорезистентные стафилококки и некоторые метициллинорезистентные S.aureus (аминогликозиды II-III поколений); стрептококки и энтерококки умеренно чувствительны к стрептомицину и гентамицину. Грамотрицательные бактерии: E.coli, протеи, клебсиеллы, энтеро-бактеры, серрации и др., P.aeruginosa (аминогликозиды И-Ill поколений).

Таблица 5-9. Классификация аминогликозидов

На М.tuberculosis действуют только стрептомицин, канамицин и амикацин. Анаэробы и атипичные возбудители устойчивы.

Пневмококки устойчивы к аминогликозидам, поэтому ошибкой является их применение при внебольничной пневмонии.

Фармакокинетика. Практически не всасываются в желудочно-кишечном тракте, но хорошо всасываются при введении внутримышечно и интраплеврально. По сравнению с Р-лактамами и, особенно, макролидами создают более низкие концентрации в бронхиальном секрете. В печени не метаболизируются, выводятся с мочой в неизмененном виде. Т1/2 всех препаратов — 2-3,5 ч. У новорожденных в связи с незрелостью почек Т возрастает до 5-8 ч.

Нежелательные реакции. Ототоксичность (вестибулотоксичность, кохлеатоксичность), нефротоксичность, нервно-мышечная блокада.

Факторы риска развития нежелательных реакций: высокие дозы; длительное применение (более 7-10 дней); гипокалиемия, дегидратация; поражения вестибулярного аппарата, почек; одновременный прием других нефротоксичных и ототоксичных препаратов (амфотерицин В, по-лимиксин В, фуросемид и др.); сопутствующее или предшествующее введение миорелаксантов; ботулизм, миастения; быстрое внутривенное введение аминогликозидов или их больших доз в плевральную полость.

Меры профилактики нежелательных реакций. Не превышать максимальные суточные дозы, если нет возможности определять концентрацию аминогликозидов в крови.

Контролировать функцию почек до назначения аминогликозида и затем каждые 2-3 дня (определение креатинина сыворотки крови с расчетом клубочковой фильтрации).

Соблюдать максимальную продолжительность терапии — 7-10 дней.

Нельзя назначать одновременно два аминогликозида или заменять один препарат другим, если первый аминогликозид применялся в течение 7-10 дней. Повторный курс можно проводить не ранее, чем через

4-6 недель.

Контролировать слух и вестибулярный аппарат (опрос пациентов, при необходимости аудиометрия).

Меры помощи при подозрении на токсическое действие. Прежде всего — отмена препарата. Нарушения слуха, как правило, бывают необратимыми, тогда как функция почек постепенно восстанавливается. При развитии нервно-мышечной блокады как антидот внутривенно вводят кальция хлорид.

Лекарственные взаимодействия. Синергизм при сочетании с пенициллинами или цефалоспоринами (но не при введении в одном шприце!).

Антагонизм с р-лактамными антибиотиками и гепарином при смешивании в одном шприце вследствие физико-химической несовместимости.

Усиление токсических эффектов при сочетании с другими нефро- и ототоксичными препаратами (полимиксин В, амфотерицин В, фуросемид и др.).

Показания. Аминогликозиды в комбинации с (3-лактамами применяют при пневмонии у новорожденных, вследствие того, что одним из основных возбудителей является грамотрицательная флора. Кроме этого, гентамицин обладает синергизмом с ампициллином по отношению клистериям.

Пневмония на фоне так называемых структурных поражений легких (аномалии развития, хронический бронхит и др.), где особенно часто встречается грамотрицательная флора.

В том случае, если принято решение о назначении аминогликозидов, их выбор должен базироваться на спектре активности и безопасности. Учитывая высокий уровень резистентности грамотрицательной флоры к гентамицину, рекомендуется применять не гентамицин, а нетилмицин или амикацин. С точки зрения безопасности, уменьшения риска развития ототоксичности и нефротоксичности предпочтение следует отдавать нетилмицину.

Особым показанием для назначения аминогликозидов является туберкулез, при котором применяют только три препарата (стрептомицин, канамицин, амикацин), но обязательно в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами.

Принципы дозирования аминогликозидов. Ввиду того, что при применении аминогликозидов могут развиваться тяжелые нежелательные реакции, а также учитывая особенности их фармакокинетики (выведение через почки в неизмененном виде), особое внимание следует уделять правильному расчету доз аминогликозидов. При этом следует принимать во внимание два ключевых положения: доза аминогликозидов должна обязательно рассчитываться на кг массы тела; доза должна быть скорригирована, исходя из индивидуальных особенностей пациента (возраст, функция почек, локализация инфекции).

Факторы, определяющие дозу аминогликозидов.

Вид препарата и масса тела пациента. Дозы у детей старше 1 мес. :

• амикацин — 15-20 мг/кг/сут. в 1-2 введения;
• гентамицин — 3-5 мг/кг/сут. в 1-2 введения;
• нетилмицин — 4-6,5 мг/кг/сут. в 1-2 введения.

Рассчитанную разовую дозу можно округлять до ближайшего практически приемлемого объема для введения.

• Ожирение. Так как аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости и не накапливаются в жировой ткани, их дозы при ожирении следует уменьшать. В случае превышения идеальной массы тела на 25% и более дозу, рассчитанную на фактическую массу тела, следует снизить на 25%. У истощенных пациентов дозу наоборот следует увеличить на 25%.
• Возраст. Новорожденные дети должны получать относительно большую на кг массы тела дозу, поскольку у них увеличен объем распределения. Так, доза гентамицина составляет у них до 7,5 мг/кг/сут. В целом, у новорожденных доза аминогликозидов и кратность введения зависят от двух факторов: степени недоношенности и постнатального возраста. Это связано с незрелостью функции почек, становление которой происходит после рождения.
• Функция почек. Поскольку аминогликозиды выделяются из организма в неизмененном виде с мочой, при нарушении функции почек необходимо снижать суточную дозу. Наиболее информативный показатель функции почек — клиренс эндогенного креатинина (клубочковая фильтрация), который рассчитывается у детей по формуле Шварца (Schwarz, 1987). Для правильного выбора дозы аминогликозидов определение креатинина сыворотки крови и расчет его клиренса необходимо проводить перед назначением препарата и повторять каждые 2-3 дня. Снижение клиренса более чем на 25% от исходного уровня свидетельствует о возможном нефротоксическом действии аминогликозидов. Уменьшение клубочковой фильтрации более, чем на 50% является показанием для отмены аминогликозидов.
• При почечной недостаточности первая разовая доза гентамицина и нетилмицина составляет 1,5-2 мг/кг, а амикацина — 7,5 мг/кг. Последующие разовые дозы определяются по формуле:
  1-я доза (мг) х КК , 100, где КК — клиренс креатинина в мл/мин/1,73 м2.

• Тяжесть и локализация инфекции. При пневмонии назначают максимальные дозы. Особенно высокие дозы вводят пациентам с муковисцидозом, так как у них значительно нарушено распределение аминогликозидов, но при этом желательно определять концентрацию аминогликозидов в крови.

Кратность введения. Традиционно аминогликозиды вводятся 2-3 раза в сутки. Однако в результате многочисленных исследований было показано, что во многих случаях всю суточную дозу аминогликозидов можно вводить один раз в сутки. При однократном режиме введения клиническая эффективность не снижается, а частота нежелательных реакций даже может уменьшаться.

При однократном введении аминогликозиды лучше всего вводить внутривенно капельно в течение 15-20 мин, так как внутримышечно трудно ввести большой объем препарата.

Терапевтический лекарственный мониторинг. Для аминогликозидов установлена взаимосвязь между их концентрацией в сыворотке крови, терапевтическим эффектом и частотой развития ототоксичности и нефротоксичности.

В то же время фармакокинетика аминогликозидов имеет большие индивидуальные колебания. Вследствие этого при введении средних доз препаратов примерно у половины пациентов отмечаются субтерапевтические концентрации.

При проведении терапевтического лекарственного мониторинга определяют:

• пиковую концентрацию аминогликозидов в сыворотке крови — через 60 мин после внутримышечного введения препарата или через 15 мин после окончания внутривенного введения;
• остаточную концентрацию — перед введением очередной дозы.

Нахождение пиковой концентрации не ниже порогового значения (табл. 5-10) свидетельствует о достаточности используемой дозы аминогликозида. Высокие уровни пиковой концентрации не представляют опасности для пациента. Величина остаточной концентрации, превышающая терапевтический уровень, свидетельствует о кумуляции препарата и опасности развития токсических эффектов. В этом случае снижают суточную дозу или удлиняют интервал между разовыми дозами. При однократном введении всей суточной дозы достаточно определять только остаточную концентрацию.

Стрептомицин

Обладает высокой кохлеатоксичностью и, особенно, вестибулотоксичностью, но является наименее нефротоксичным из аминогликозидов. В основном применяется только при туберкулезе.

Канамицин

Устаревший препарат. Сохраняет свое значение только при туберкулезе (как препарат II ряда).

Гентамицин

Гарамицин, Гентамицин-К

Основной аминогликозид II поколения. По сравнению с канамицином более активен, в том числе против микрофлоры, устойчивой к аминогликозидам I поколения. Действует на синегнойную палочку.

Предупреждения. В настоящее время в связи с широким (часто необоснованным) использованием гентамицина многие нозокомиальные микроорганизмы, прежде всего синегнойная палочка и клебсиелла, приобрели вторичную резистентность к препарату.

Дозировка. Новорожденные: парентерально — 5-7,5 мг/кг/сут в 2-3 введения.

Дети до 12 лет: парентерально — 3-5 мг/кг/сут в 1 -2 введения.

Нетилмицин

Нетромицин

Активен против некоторых нозокомиальных штаммов грамотрицательных бактерий, устойчивых к гентамицину. По сравнению с гентамицином обладает меньшей ототоксичностью и нефротоксичностью. Дозировка. Парентерально — 4-6,5 мг/кг/сут в 1 -2 введения.

Амикацин

Амикин

Является наиболее мощным из аминогликозидов. Действует на многие штаммы грамотрицательных бактерий (в том числе P.aeruginosa), резистентные к гентамицину и другим аминогликозидам II поколения. Активен против М.tuberculosis.

Используется для лечения грамотрицательных инфекций, вызванных множественно устойчивой микрофлорой. Наиболее предпочтителен среди аминогликозидов для эмпирической терапии нозокомиальной пневмонии.

Дозировка. Парентерально — 15-20 мг/кг/сут в 1-2 введения.