Антибиотики в лечении хламидии пневмонии

В.Е. Ноников ФГУ Центральная клиническая больница с поликлиникой УД Президента РФ, Москва
Возбудители хламидиозов были открыты 100 лет назад, и многие годы были известны Chlamydia trachomatis и Chlamydia psittaci. В 1965 г. на Тайване у больных был выделен необычный агент, названный TWAR (The Taiwan Acute Respiratory Agent), который лишь в 90-е годы ХХ в. был идентифицирован и назван Chlamydia pneumoniae. Наконец, в 1993 г. описана Chlamydia pecorum.

Хламидии поражают эпителиальные клетки конъюнктивы, бронхов, бронхиол, легких и мочеполовой системы. Chlamydia trachomatis является этиологическим агентом трахомы, урогенитального хламидиоза, конъюнктивита новорожденных, пневмоний в раннем детском возрасте, синдрома Рейтера. Chlamydia pneumoniae и Chlamydia psittaci вызывают поражения органов дыхания у взрослых.

Инфицирование Chlamydia pecorum приводит к генерализованному хламидиозу, при котором поражается желудочно-кишечный тракт, сердечно-сосудистая система, почки, нервная система, опорно-двигательный аппарат.

Эпидемиология легочных хламидиозов

Заболевания, вызываемые C.рneumoniae, нередко объединяют общим термином “пневмохламидиоз” [1]. Источником инфекции являются больные люди (абсолютный антропоноз) с манифестными и бессимптомными формами заболеваний. Возбудитель выделяется во внешнюю среду при кашле, чихании, разговоре. Механизм передачи инфекции – воздушно-капельный.

Входными воротами являются верхние дыхательные пути. Поражаются верхние отделы респираторного тракта, глотки, придаточных пазух носа с возможным проникновением возбудителя в русло циркулирующей крови. Не исключается размножение хламидий в эндотелии сосудов. Хламидийная инфекция считается фактором риска для ишемической болезни сердца.

Описаны эпидемические вспышки в замкнутых коллективах и семьях, что свидетельствует о высокой восприимчивости к инфекции [2]. Заболевания, вызываемые C. Psittaci (прежние названия: орнитоз, пситтакоз), относятся к природноочаговым зоонозам.

Резервуаром и источником заражения являются домашние и дикие птицы. Механизм передачи инфекции воздушно-капельный или воздушно-пылевой. Наибольшее эпидемиологическое значение имеют домашние и комнатные птицы и, особенно, городские голуби, зараженность которых колеблется в пределах 30–80%. Возбудитель также может передаваться от человека человеку. Возбудитель проникает преимущественно через слизистые оболочки органов дыхания. Размножение происходит в эпителиальных клетках, а дальнейшее распространение инфекта лимфогенно-гематогенное.

Описаны эпидемические и эндемические вспышки. Особенностью вспышек хламидийной бронхолегочной инфекции является их постепенное развитие и значительная (до 2–3 лет) продолжительность. В эпидемиологических исследованиях показано, что эта инфекция широко распространена, а пневмонии развиваются только у 1 из 10 инфицированных, в то время как у других больных признаки инфекции слабо выражены или остаются незамеченными.

Сезонные закономерности этой инфекции не выявлены. Сероэпидемиологические исследования выявляют наличие следовых антител у 20–50% населения [3]. По данным Европейского респираторного общества (F.Torres, M.Woodhead, 1997), частота хламидийных среди госпитализированных варьирует в пределах 2–16%.

Несколько чаще болеют молодые люди и мужчины. Это коррелирует с нашими данными, полученными при сероэпидемиологическом исследовании (1497 больных пневмонией, госпитализированных в Центральную клиническую больницу за период с 1994 по 1999 г.), которые свидетельствуют о наличии антител к хламидиям класса IgA у 48% лиц старше 60 лет.

За 6 лет этого исследования частота хламидийных пневмоний варьировала в зависимости от эпидемиологической обстановки от 7,7 до 13,3%. У больных пневмонией молодого возраста (младше 30 лет) маркеры активной хламидийной инфекции выявлялись в 3 раза чаще, чем у лиц старше 60 лет.

Клинические проявления легочных хламидиозов

Клинические проявления вариабельны и включают:

• бессимптомную инфекцию;

• фарингит, трахеобронхит;

• обострение хронического бронхита, бронхиальной астмы, синусита;

• «атипичную» пневмонию, часто связанную с симптомами острой респираторной вирусной инфекции – ОРВИ (боль в горле, осиплость голоса, головная боль, трахеобронхиальная дискинезия);

• пневмонию тяжелого течения (развивается редко, обычно у лиц с сопутствующими заболеваниями);

• внелегочные проявления (обострения артритов, миокардиты, менингоэнцефалиты, синдром Жюльен-Барра).

Клиническое разнообразие легочных хламидиозов определяет необходимость уточнения эпидемиологического анамнеза во всех случаях инфекций верхних и нижних дыхательных путей. Должны оцениваться: эпидемиологическая ситуация в регионе, контакты с птицами, случаи ОРВИ в семье и среди сослуживцев, наличие систем кондиционирования воздуха, предшествующие многочасовые авиаперелеты.

Хламидийные пневмонии развиваются лишь у части инфицированных лиц. Их развитию [1, 3, 4] нередко предшествует респираторный синдром в виде недомогания, фарингита и/или ларингита, протекающего с сухим кашлем при нормальной или субфебрильной температуре тела. В большинстве случаев клиническая картина легочного хламидиоза ограничивается синдромом ОРВИ или острого трахеобронхита, в картине которого доминирующим признаком является мучительный малопродуктивный кашель.

Развитие пневмонии подострое, когда после стихания признаков инфекции верхних дыхательных путей появляется озноб и лихорадка. Кашель быстро становится продуктивным с отделением гнойной мокроты. Кашель, часто непродуктивный или с отделением слизистой мокроты, является доминирующим симптомом. У 30–50% больных типичным является пароксизмальный, непродуктивный, мучительный, коклюшеподобный кашель низкого тембра, иногда сопровождающийся затруднением вдоха.

Эти пароксизмы кашля нередко обусловлены развитием феномена трахеобронхиальной дискинезии, при которой значительно возрастает подвижность pars membranacea трахеи и крупных бронхов. Феномен трахеобронхиальной дискинезии выявляется при выполнении форсированных экспираторных легочных проб. Характерным является появление дополнительных «ступеней» на спирографической кривой. Более точно наличие этого синдрома может быть доказано при рентгеноскопии трахеи с кашлевой пробой.

При аускультации в ранние сроки выслушивают крепитацию, более стабильным признаком являются локальные влажные хрипы. При долевых пневмониях определяют укорочение перкуторного звука, бронхиальное дыхание, усиление бронхофонии. Хламидийные пневмонии могут осложняться плевритом, который проявляется характерными плевральными болями, шумом трения плевры.

При плевральном выпоте перкуторно определяется тупость, а при выслушивании – резкое ослабление дыхания. Некоторые больные переносят высокую лихорадку относительно легко. У детей описано [1] коклюшеподобное течение хламидийных пневмоний. Из внелегочных проявлений чаще (5%) встречаются синуситы, значительно реже – миокардиты и эндокардиты.

Рентгенологические находки чрезвычайно вариабельны. Выявляют инфильтративные изменения в объеме одной доли и более, нередко инфильтрация носит интерстициальный характер. В типичных случаях лейкоцитарная формула не изменена, однако нередко отмечается лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом.

Диагностика хламидийной инфекции

Культуральная диагностика внутриклеточных возбудителей пневмонии доступна только специализированным лабораториям, поэтому общепринятым методом является серотипирование. Используют реакции непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ) и связывания комплемента (РСК). Для всех возбудителей абсолютно доказательно 4-кратное увеличение титров антител в парных сыворотках крови, взятых с интервалом в 2 недели. Эти методики фактически обеспечивают лишь ретроспективную диагностику.

В последние годы для диагностики микоплазменной инфекции исследуют сыворотку крови на наличие специфических антител к C. рneumoniae классов Ig M и Ig G иммуноферментным методом ELISA [3, 4]. Повышенные концентрации антител класса Ig M свидетельствуют об острой фазе инфекционного процесса, затем повышаются концентрации антител класса IgG, которые могут сохраняться длительное время. Выявление антител к хламидиям класса IgА диагностической значимости не имеет.

Тест ELISA более чувствителен, чем РСК и РНИФ, и, как правило, не требует изучения парных сывороток. Эта методика может также использоваться для обнаружения антигена в мокроте, однако частота обнаружения антигена вариабельна даже при несомненной инфекции.

Для диагностики хламидийной инфекции наряду с РСК, РНИФ и тестом ELISA можно также использовать и полимеразную цепную реакцию (PCR).

Лечение легочных хламидиозов

Препаратами выбора для лечения легочных хламидиозов являются макролиды [1, 2]. Важно отметить, что антибиотики этой группы также эффективно подавляют наиболее частые возбудители внебольничных пневмоний пневмококки и стрептококки. Из побочных эффектов можно отметить легкие нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, редкие аллергические реакции, преходящее повышение аминотрансфераз.

При лечении хламидийной инфекции эффективны и тетрациклины, однако антибиотики этой группы не применяются при беременности и печеночно-клеточной недостаточности. Побочные эффекты при их применении могут встречаться чаще, чем при использовании макролидов.Новые фторированные хинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) эффективны в отношении хламидий и всех потенциальных агентов бронхолегочных инфекций.

Фторхинолоны не назначают беременным и лицам, не достигшим 18-летнего возраста. Макролиды и фторхинолоны накапливаются в легочной паренхиме, слизистой оболочке бронхов, альвеолярных макрофагах, создавая высокие местные концентрации. При лечении хламидийных бронхитов и пневмоний легкого течения могут использоваться пероральные формы антибиотиков.

Таблетированные макролиды представлены в России широким спектром препаратов. Родоначальником этих антибиотиков является эритромицин, который назначается по 400–500 мг каждые 6 ч. Йозамицин применяется по 500 мг 3–4 раза в сутки. Этот препарат также выпускается в виде диспергируемых таблеток по 1 г. Суточная доза препарата – 1–2 г, принимаемая в два приема. Йозамицин может приниматься как в виде таблеток, так и в виде эмульсии, которая готовится перед приемом, путем растворения таблетки в 20–30 мл воды.

Мидекамицин назначается по 400 мг каждые 8 ч. Спирамицин выпускается в таблетках по 1,5 и 3 млн МЕ. При лечении хламидийных пневмоний спирамицин назначают по 3 млн МЕ 2–3 раза в сутки. Рокситромицин используется по 150 мг каждые 12 ч, а в легких случаях может применяться по 300 мг 1 раз в сутки.

Кларитромицин назначают по 250 мг каждые 12 ч. Эта лекарственная форма может использоваться при пневмониях средней тяжести. Кларитромицин пролонгированного действия выпускается в таблетках по 500 мг. Препарат принимают во время еды 1 раз в сутки. В случаях тяжелых инфекций доза может быть увеличена до 1000 мг/сут.

Близким по спектру действия к макролидам является антибиотик из группы азалидов азитромицин. Этот антибиотик выпускается в капсулах по 250 мг и таблетках по 500 мг. Существует две схемы лечения азитромицином. Препарат можно назначать по 500 мг в первые сутки и по 250 мг каждые 24 ч в последующие дни лечения.

Кларитромицин и азитромицин по спектру действия предпочтительней других макролидов, потому что они более надежно подавляют гемофильные палочки. В случаях, когда предполагается бактериемия (клинически манифестирующая ознобами), азитромицин не используют и предпочтение отдают кларитромицину.

Из тетрациклинов в настоящее время широко применяется доксициклин, который назначают по 100 мг 2 раза в день в первые сутки лечения, а в дальнейшем по 100 мг с 24-часовыми интервалами. В последние годы к доксициклину в России резистентны до 30% штаммов пневмококков, стрептококков и гемофильных палочек, однако внутриклеточные агенты сохраняют чувствительность к этому препарату.

Фторхинолоны II поколения офлоксацин и ципрофлоксацин являются наиболее широко применяемыми в нашей стране фторхинолонами, хотя применительно к пульмонологическим больным они не являются препаратами первого ряда из-за биологически малой активности в отношении пневмококков и стрептококков. Этим препаратам свойственна высокая биодоступность, вследствие которой таблетированные препараты высокоэффективны.

Фторхинолоны создают высокие тканевые концентрации в легочной паренхиме. Офлоксацин применяют по 200 мг каждые 12 ч, а ципрофлоксацин – по 250 мг каждые 12 ч. Фторхинолоны II генерации имеются и в формах для парентерального применения. Внутривенно их применяют 2 раза в сутки в тех же дозах, что и перорально.

Так называемые респираторные фторхинолоны – левофлоксацин и моксифлоксацин успешно подавляют практически любую флору, вызывающую пневмонии. Препараты могут применяться внутривенно и перорально в равноценных дозах независимо от пути введения (левофлоксацин 500 мг/сут, моксифлоксацин 400 мг/сут) 1 раз в 24 ч.

Естественно, при пневмониях тяжелого течения предпочтение должно отдаваться внутривенному применению антибиотика. Азитромицин для внутривенного введения применяют по 500 мг каждые 24 ч. Эритромицин фосфат назначают до 1–2 г в сутки в 2–3 введения (максимально по 1 г каждые 6 ч). Кларитромицин вводят внутривенно по 250 мг каждые 12 ч, а спирамицин – внутривенно по 1,5 млн МЕ 3 раза в сутки. Для разведения кларитромицина и спирамицина следует применять 5% раствор глюкозы. После внутривенного введения макролидов иногда развиваются флебиты.

Существенное значение имеет экономический аспект терапии. Стоимость внутривенного лечения антибиотиками весьма высока как за счет более высокой цены (в 6–10 раз) парентеральных форм, так и вследствие использования шприцов, капельниц, стерильных растворов. Поэтому получила распространение так называемая ступенчатая (stepdown) терапия, при которой лечение начинается с внутривенного применения антибиотиков, а по достижении клинического эффекта (обычно через 2–3 дня) пациента переводят на пероральную терапию тем же препаратом или другим макролидом.

Ступенчатая терапия возможна только при заведомо хорошей всасываемости, и при правильном ее проведении эффективность сравнима с парентеральным лечением. При этом уменьшается частота побочных эффектов, в первую очередь флебитов. Экономически стоимость ступенчатой терапии значительно ниже цены полного курса парентерального лечения.

Ступенчатая монотерапия макролидами может проводиться эритромицином, кларитромицином, ровамицином, азитромицином, т.е. препаратами, которые выпускаются в двух лекарственных формах: для внутривенного введения и приема внутрь. Собственный опыт ступенчатой антибактериальной монотерапии пневмоний с использованием макролидов и фторхинолонов всех генераций показал высокую эффективность и экономическую рентабельность.

Длительность применения антибиотиков при лечении неосложненных внебольничных пневмоний обычно составляет 7–10 дней, однако терапия хламидийной пневмонии должна быть более продолжительной. Хламидии, являясь внутриклеточными агентами, успешно подавляются, если продолжительность антимикробной терапии составляет 14 дней. В последние годы, эпидемиологически характеризующиеся высокой частотой хламидийной инфекции, нередко госпитализировались пациенты по поводу «рецидива» пневмонии после амбулаторного лечения.

При этом исходно диагноз был установлен правильно, безошибочно выбран антибиотик (обычно макролид) и режим его дозирования. Ошибка заключалась в том, что антибактериальный препарат применялся 5–6 дней. Пациент отмечал значительное улучшение, но через 7–8 дней после отмены антибиотика развивался “рецидив” пневмонии.

Из-за неэффективности лечения этих больных госпитализировали, и при серотипировании у них выявлялись маркеры хламидийной или микоплазменной инфекции. В стационаре обычно назначают те же макролиды (обычно кларитромицин перорально), но длительность лечения составляет 14 дней, что и обеспечивает окончательное выздоровление.

Литература

1. Гранитов В.М. Хламидиозы. Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2002.

2. Bartlett JG. 2005-6 Pocket Book of Infectious Disease Therapy. Lippincott Williams & Wilkins, 2004.

3. Peter JB. Use and Interpretation of Laboratory Tests in Infectious Disease. Speciality Laboratories 1998.

4. Zackon H. Pulmonary Differential Diagnosis. W.B.Saunders, 2000.