Бисептол для профилактики пневмоцистной пневмонии у детей

Этиология.

Традиционно возбудителем ПЦП считали P.carinii. Однако на сегодняшний день, установлено, что P.carinii вызывают заболевания у грызунов; Pneumocystis jiroveci относятся к видам, которые инфицируют людей. Вид назван в честь чешского ученого-паразитолога Отто Йировеца, впервые описавшего этот микроорганизм как причину заболевания у человека.

До недавнего времени большинство специалистов относило пневмоцистык простейшим. Это подтверждалось эффективностью многих противопротозойных и неэффективностью противогрибковых препаратов, а также отсутствием эргостерола и некоторых других веществ в клеточной стенке пневмоцист. Однако сейчас можно с уверенностью говорить о таксономической принадлежности этого микроорганизма к дрожжеподобным грибам.

Эпидемиология.

Эпидемиология ПЦП изучена недостаточно. Пневмоцисты широко распространены среди людей (1-10% здоровых людей являются носителями пневмоцист). Передача инфекции происходит воздушно-капельным путем. Первичное инфицирование P.jiroveci обычно происходит в раннем детстве; 2/3 здоровых детей имеют антитела к P.jiroveci к 2-4 годам. Эффективных мер, способных предотвратить инфицирование этим микроорганизмом, не существует.

У взрослых ПЦП обычно является следствием реактивации латентной инфекции. У детей грудного возраста, напротив, инфекция обычно первичная, поэтому предшествующего иммунитета у них нет, и заболевание протекает тяжело.

Около 90% случаев ПЦП регистрируется среди пациентов с уровнем лимфоцитов CD4 < 200 клеток/мкл (или < 15%), но иногда может возникать и при уровне лимфоцитов CD4 > 500 клеток/мкл, в период сероконверсии заболевания. Другие факторы, ассоциированные с высоким риском ПЦП представлены в табл. 6.

Факторы, ассоциированные с высоким риском ПЦП

ПЦП наиболее частая СПИД-индикаторная патология у детей – 34% случаев СПИДа у детей (данные CDC, 1995). Чаще всего эта инфекция развивается у детей первого года жизни (57-72% случаев), пик заболеваемости приходится на 3-6 месяцев, поэтому детям первого года жизни особенно показана медикаментозная профилактика. Риск ПЦП на первом году жизни у ВИЧ-инфицированных детей, не получающих профилактику, составляет 7-20%. У детей, получающих профилактику бисептолом, ПЦП практически не регистрируется. ПЦП – самая частая причина смерти младенцев, инфицированных ВИЧ (от нее умирают 50-60% младенцев на стадии СПИДа).

Клиника.

Обычно инкубационный период варьирует от 8 — 10 дней до 5 нед., чаще 20-25 дней.

Клинические признаки ПЦП неспецифичны. Начало заболевания иногда похоже на проявление банальной инфекции дыхательных путей, что затрудняет своевременную диагностику. В большинстве случаев заболевание начинается постепенно (от нескольких дней до нескольких недель) с непродуктивного кашля (вначале это только навязчивое покашливание, затем кашель становится мучительным, коклюшеподобным, особенно в ночное время), прогрессирующей одышки, субфебрильной температуры. Одышка является наиболее характерным и ранним симптомом и наблюдается практически у всех больных.

С клинических позиций при манифестном течении заболевания выделяют три стадии поражения легкого:

• отечная;
• ателектатическая;
• эмфизематозная.

Отечная стадия, продолжительностью в среднем 7-10 дней, характеризуется медленно нарастающей одышкой, которая неуклонно прогрессирует, вплоть до выраженной одышки в покое, и сопровождается сухим непродуктивным кашлем. В легких хрипы не выслушиваются, дыхание, как правило, ослабленное. Симптомы общей интоксикации незначительные (слабость, вялость, снижение аппетита). Температура нормальная или субфебрильная. Рентгенологическая картина в начале заболевания неясная, чаще всего (у 15-20%) описывается как вариант нормы; реже выявляется прикорневое снижение пневматизации легочной ткани и усиление интерстициального рисунка. Нормальная рентгенологическая картина грудной клетки не исключает наличия ПЦП.

Для ателектатической стадии (продолжительность около 4 нед.) характерна выраженная одышка в покое (у детей до 80-150 дыхательных движений в 1 мин.), соотношение пульса и дыхания нередко 1:1, пациентов беспокоит малопродуктивный кашель с выделением вязкой мокроты, нередко описывается вздутие грудной клетки. Цианоз. Часто отмечается фебрильная лихорадка. Аускультативная картина характеризуется жестким и/или ослабленным дыханием (локально или над всей поверхностью легких), иногда выслушиваются сухие хрипы. На более поздних этапах в клинической картине заболевания на первый план выходят симптомы дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности. Рентгенологически на этой стадии более чем в половине случаев отмечается появление диффузных билатеральных облаковидных прикорневых инфильтратов, распространяющихся от корней легких к периферии (симптом «бабочки»), а также – обильные очаговые тени. Участки повышенной пневматизации сочетаются с перибронхиальными инфильтратами, картина легких при этом получила ряд образных названий – «матовые стекла», «ватные легкие», «легкие сквозь вуаль», «хлопья снега».

Подобная рентгенологическая картина может наблюдаться при ЦМВ-пневмонии, атипичных микобактериозах, ЛИП.

При КТ с высоким разрешением выделяют следующие признаки ПЦП:

• ограниченные или диффузные билатеральные затемнения по типу «матового стекла»;
• центральная, прикорневая или верхнедолевая локализация изменений; наличие неправильной формы полостей деструкции с утолщенными стенками или тонкостенных кист;
• консолидация легочной ткани, ретикулярные и септальные утолщения (при разрешении болезни); бронхо- и бронхиолоэктазы, формирующиеся в результате пневмоцистного бронхиолита;
• наличие мелких узелков, расположенных центролобулярно или диффузно;

Последняя, эмфизематознаястадия (продолжительность вариабельная) характеризуется развитием эмфизематозных лобулярных вздутий и, возможно, разрушением альвеолярных перегородок с развитием пневмоторокса. Это осложнение является редким, но пневмоторокс склонен к рецидивированию и трудно поддается стандартной терапии. Он развивается вследствие низкой эластичности легочной ткани даже при небольшой физической нагрузке, проведении диагностических или лечебных процедур. Его особенности заключаются в спонтанном характере и отсутствии сообщения плевральной полости с бронхом. Наиболее типичными симптомами пневмоторакса является нарастание дыхательной недостаточности, затрудненное дыхание, реже появление подкожной эмфиземы.

ПЦП у детей обычно протекает с тяжелой гипоксией. У грудных детей описаны случаи быстрого прогрессирования инфекции с развитием дыхательной недостаточности в течение нескольких дней; от ПЦП даже при оптимальном лечении умирают примерно 50% детей. Агрессивный характер инфекции обусловлен слабостью клеточного иммунного ответа в этом возрасте в сочетании с отсутствием  предшествующего иммунитета к возбудителю.

Лабораторные данные.

При исследовании периферической крови специфических изменений нет. Неспецифические показатели: ускорение СОЭ > 50 мм/ч, эозинофилия. Может обнаруживаться анемия, тромбоцитопения, лейкопения.

В биохимическом анализе крови для ПЦП характерна повышенная суммарная активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (> 500 мг/дл) – частый, высокочувствительный, как отражение дыхательной недостаточности, но неспецифичный показатель. Активность ЛДГ обычно повышена также при ТБ, пневмонии другой этиологии, эмболии легочной артерии, гемолизе, лимфомах, терапии азидотимидином, поражении сердца и печени или диссеминированном токсоплазмозе.

Гипоксемия – самое характерное лабораторное нарушение, может колебаться от легкой до умеренной (рО2 > 70 мм.рт.ст., альвеолярно-артериальная разница по кислороду – >35 мм.рт.ст). Гипоксемия соответствует тяжести заболевания.

Прогноз остается неблагоприятным (зависит от фонового состояния), и без коррекции иммунного статуса у 15% пациентов возникают рецидивы ПЦП.

В отсутствие адекватного специфического лечения пневмоцистоза летальность достигает 100% у пациентов с иммунодефицитами и 50% — у недоношенных без ВИЧ.

Длительное наличие симптомов заболевания (в течение нескольких недель), предшествующие эпизоды ПЦП, выраженные рентгенологические изменения и гипоксемия, а также значительное повышение ЛДГ обычно свидетельствуют о плохом прогнозе.

Диагностика. Сложности при проведении дифференциальной диагностики в случае подозрения на развитие у пациента ПЦП в основном объясняются тем фактом, что стандартное обследование больных малоинформативно, до 20% из них имеют стертую клинику, а рентгенологическое обследование не выявляет патологии.

Дифференциальная диагностика проводится с другими интерстициальными пневмониями (ЛИП, ЦМВ, ВЭБ).

Специфическая диагностика.

Этиологическая диагностика инфекции основана на выявлении возбудителя в биологическом материале из респираторного тракта: в мокроте, в жидкости БАЛ, трахеальном аспирате, биоптате легочной ткани.

Существуют определенные трудности при получении мокроты, так как кашель у больных ПЦП, как правило, непродуктивный. Спонтанно отхаркиваемая мокрота имеет низкую чувствительность и не должна рассматриваться для лабораторного анализа на пневмоцисты.

Индуцированное отделение мокроты достигается с помощью ингаляции (например, через небулайзер) гипертонического (3%) раствора NaCl в течение 5-10 мин. Пневмоцист в мокроте, даже при использовании солевой ингаляции, обнаруживают не более чем у половины больных (чувствительность метода — 50-60%). Индуцированное отделение мокроты обладает такими несомненными достоинствами, как низкая стоимость и высокая безопасность для пациента. Однако при этом пациенты в большом количестве выделяют пневмоцисты во внешнюю среду, подвергая тем самым опасности окружающих.

Бронхоскопия с бронхоальвеолярным лаважом (БАЛ) во всем мире считается оптимальным методом для диагностики ПЦП [6]. Для этого через бронхоскоп (введенный в периферический бронх обычно правой средней доли) дробно (по 20–30 мл) инстиллируется 100 –250 мл стерильного физиологического раствора. После введения каждой порции содержимое аспирируется. Когда объем аспирата достигает 50 мл, полученный материал центрифугируется, осадок окрашивается и исследуется на наличие пневмоцист. Микроскопия жидкости, полученной при БАЛ считается оптимальным (с точки зрения стоимости/эффективности) методом исследования с чувствительностью 84-97%.

ПЦР – один из наиболее перспективных методов диагностики ПЦП, особенно у новорожденных, когда трудно получить адекватный материал для других методов исследования. Применение ПЦР также может значительно повысить диагностическую чувствительность исследования мокроты. Так, в одном из исследований чувствительность ПЦР для индуцированной мокроты у пациентов с документированной ПЦП составила 100% по сравнению с 38–53% при окраске толуидиновым синим и с антителами.

Алгоритм диагностикм пневмоцистной пневмонии методом ПЦР

Разработаны различные критерии и алгоритмы обследования пациентов в целях диагностики ПЦП. Приводим алгоритм обследования больных с подозрением на ПЦП
Окончательный диагноз ПЦП ставится при обнаружении цист или трофозоитов в мокроте или жидкости БАЛ.

Рекомендации по терапии ПЦП. Триметоприм-сульфаметоксазол (ТМП/СМК) – препарат выбора для этиотропной терапии ПЦП.Лечение ПЦП начинается с внутривенного введения ТМП/СМК (суточная доза триметоприма составляет 15-20 мг/кг/сут в 4 введения). Рекомендуемый курс терапии ПЦП – 21 день.

Лечение ПЦП у детей начинают с назначения ТМП/СМК(суточная доза триметоприма составляет 15-20 мг/кг/сут в 4 введения). После стихания острых проявлений пневмонии детям с легким или средней тяжести течением болезни, у которых нет нарушений всасывания и поноса, можно назначать ТМП/СМК в/в 10 мг/кг каждые 12 часов и, если ребенок получает пероральное питание, перейти (примерно на 2-й неделе лечения) на прием препарата внутрь и продолжать лечение до общей продолжительности 21 суткок.

При неэффективности ТМП/СМК или аллергии на него переходят на препараты второго ряда (табл.7).

Препараты второго ряда для лечения ПЦП  у детей

При неэффективности ТМП/СМК решают вопрос о проведении повторного БАЛ или биопсии легкого.

При БАЛ часто кроме P.jirovecii выявляют ЦМВ, однако ганцикловир следует назначать только тем детям, у которых стандартное лечение ПЦП не дает результата.

При ПЦП тяжелой и средней тяжести можно назначить преднизолон внутрь: 2 мг/кг в течение 1 недели, 1 мг/кг в течение 1 недели, 0,5 мг/кг в течение 1 недели.

Вторичная профилактика ПЦП.

После успешного лечения острого случая ПЦП для предупреждения рецидива необходимо проводить длительную вторичную профилактику ТМП/СМК (доза как для первичной профилактики, см.ниже).

Вторичную профилактику можно отменить, если уровень лимфоцитов CD4 стал выше 200 клеток/мкл и сохраняется на таком уровне, по крайней мере, 3 месяца, как результат АРТ.

Первичная профилактика ПЦП у детей.

Медикаментозная профилактика ПЦП очень эффективна. Главным фактором риска этой инфекции служит низкое число лимфоцитов CD4, однако при решении вопроса о начале профилактики следует учитывать и ряд других факторов. Во-первых, необходимо соотнести число CD4 с возрастными критериями. Во-вторых, следует помнить, что у детей первого года жизни с быстрым прогрессирование ВИЧ-инфекции число лимфоцитов CD4 иногда снижается быстро, и ПЦП может развиться раньше, чем это снижение будет выявлено. Наконец, ПЦП может развиться у ребенка до того, как ВИЧ-инфекция у него будет установлена.

В связи с этим, профилактика ПЦП показана не только детям с подтвержденной ВИЧ-инфекцией или снижением числа лимфоцитов CD4, а всем детям, рожденным ВИЧ-инфицированными матерями.Поскольку ПЦП редко развивается в первые 1,5 месяца жизни, начало ее профилактики можно отложить до 4-6 недельного возраста, т.е. до завершения АРВ профилактики (табл.8). В этом случае можно избежать нейтропении, которая может развиться при одновременном приеме зидовудина и ТМП/СМК. Профилактика назначается до исключения диагноза ВИЧ-инфекции вирусологическими методами.

Профилактика показана также всем детям первого года жизни с подтвержденной ВИЧ-инфекцией независимо от клинического состояния и доли лимфоцитов CD4 (табл.8).

У детей старше 1 года показания к профилактике ПЦП определяются числом лимфоцитов CD4 (табл.8). Решение о продолжении профилактики у ВИЧ-инфицированного ребенка старше 1 года, у которого нет строгих показаний для профилактики, принимается индивидуально. Основанием для назначения профилактики ПЦП ВИЧ-инфицрованному ребенку любого возраста может быть быстрое снижение числа лимфоцитов CD4.

Назначение бисептола в возрастной дозе рекомендуется при каждом эпизоде респираторной инфекции у ВИЧ-экспонированных и ВИЧ-инфицированных детей.

Показания к медикаментозной профилактике ПЦП

Отмена первичной профилактики ПЦП допустима в случае, когда на фоне АРТ в течение 3-6 мес.число лимфоцитов CD4 увеличивается > 200 клеток/мкл.

У ВИЧ-инфицированных детей, также как и у взрослых, профилактика ПЦП может быть прервана после документированной АРТ-индуцированной иммунной реконституции.

Отмена первичной профилактики ПЦП допустима в случае, когда на фоне АРТ число лимфоцитов CD 4 увеличивается > 200 клеток/мкл и сохраняется на таком уровне по меньшей мере в течение 3-6 мес.