Ингибитор ксантиноксидазы для лечения подагры

    Категория. Ингибитор ксантиноксидазы. [c.31]

    В пользу предположения об ингибировании за счет образования комплексов в случае ксантиноксидазы гово рит полученное в настоящей работе совпадение температурного хода ферментативной реакции без ингибитора и в его присутствии. Такое совпадение позволяет оценить величину энергии активации стадии ингибирования [Ег) [8]  [c.150]

    Можно ли описать заболевание на молекулярном уровне Большим триумфом в этой области было выяснение молекулярных основ этиологии и патогенеза болезней, вызванных витаминной недостаточностью (часть шестая) и гормональными нарушениями (часть пятая). Это позволило предотвратить гибель многих миллионов людей от неполноценного питания и сделало возможным успешное лечение сотен тысяч больных с эндокринными расстройствами. Более того, современное развитие науки позволило синтезировать лекарства, которые облегчают течение ряда болезней. Так, например, ингибиторы карбоангидразы эффективны при лечении глаукомы и уремии, ингибитор ксантиноксидазы — прп подагре, ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот при лейкемии, предшественник определенного нейромедиатора — при паркинсонизме и т. д. В последнее время в результате детальных исследований удалось выявить у человека около 1500 нарушений метаболизма, имеющих генетическую природу. Более трети из них возникает из-за мутаций в определенном специфическом гене. Имеющиеся данные позволяют считать, что каждый из нас является носителем не менее чем полудюжины дефектных генов. Эта обширнейшая область человеческого самопознания начала развиваться лишь в последнее время. [c.22]

    Среди них имеются кардиостимуляторы, вещества с сосудорасширяющим действием, диуретической и гипотеисивной активностью, ингибиторы ксантиноксидазы (используются при лечении подагры) и цитокинины (аналоги природных регуляторов роста растений) [c.589]

    Эффективное лечение подагры достигается путем сочетания соответствующей диеты с лекарственной терапией. Исключаются из рациона продукты с высоким содержанием нуклеотидов и нуклеиновых кислот, например печенка, а также кофе и чай, в которых содержатся пурины кофеин и теобромин. Хороший эффект дает применение аллопуринола этот препарат является ингибитором ксантиноксидазы-фермента, ответственного за [c.674]

    Лечение подагры. Аллопуринол (рис. 22-25), ингибитор ксантиноксидазы, используется для лечения хронической подагры. Какова биологическая основа такого лечения У больных, получавших аллопуринол, иногда образуются ксанти-новые камни. Однако мочевыводящие пути страдают от таких конкрементов гораздо реже, чем от нелеченой подагры. Объясните это наблюдение исходя из сле- [c.681]

    Попытки установить состояние окисления молибдена в ксантиноксидазе, ингибированной аллоксантином, путем титрования феррицианидом были неудачны из-за наличия неактивной формы фермента и лабильности сульфгидрильной группы [57]. Поэтому последняя была блокирована фенилмеркурацетатом. Количество неактивного фермента устанавливалось, исходя из стехиометрии ингибирования аллоксантином, для которого требуется 0,73 моля ингибитора на 1 моль фермента. Тот же результат получен радио-изотопным методом по связыванию аллоксантина, меченного Очевидно, аллоксантин связывается только с полностью функционально активными центрами. Разница между этими центрами и функционально неактивными центрами неизвестна. Взаимодействие этих центров с нефункциональными центрами другой природы неизвестно. Опыты по титрованию феррицианидом после введения поправки на неактивный фермент показывают, что на каждый моль фермента тратится по два эквивалента электронов и что реокисление Мо(1У) ->Мо(У1) сопровождает реактивацию фермента. Дальнейшим подтверждением этого служит стехиометрия реакции фермента с аллопуринолом. На каждый моль активных центров образуются 3 моля аллоксантина. По данным оптической и ЭПР-спектроскопии, аллопуринол восстанавливает железосерные и флавиновые хромофоры. Каждый железосерный хромофор принимает по одному электрону. Следовательно, за счет железосерных хромофоров и флавиновой простетической группы образуется 2 моля аллоксантина. Восстановление Мо(У1) до Мо(1 У) позволяет объяснить образование третьего моля продукта реакции. [c.284]

    В результате детального исследования различий в редуктазных реакциях при различных комбинациях альдегидоксидазы, ингибиторов и акцепторов электрона был сделан вывод [63], что имеется линейная последовательность по крайней мере четырех переносчиков электронов в молекуле фермента, причем восстановление молекулярного кислорода в этой цепи осуществляется в последнюю очередь. Этими четырьмя переносчиками, по-видимому, являются молибден, кофермент р, ФАД и Ре. Дальнейшие сведения о природе электрон-транспортной цепи были получены из опытов, выполненных методом ЭПР. Альдегидоксидаза отличается от ксантиноксидазы в том отношении, что покоящийся фермент дает слабый сигнал ЭПР Мо(У) с -фактором, равным 1,97, который соответствует примерно 3% всего содержания молибдена в ферменте. При инкубации Армента с избытком субстрата интенсивность сигнала возрастает, но только до уровня, соответствующего 15—20% полного содержания молибдена. В тех же условиях около 24% флавина находится в виде семихинонного радикала = 2,00), а 25% железа — в восстановленной форме [60, 61 ]. [c.286]

    Хотя у альдегидоксидазы и ксантиноксидазы много общих субстратов, которые связьшаются с молибденовым центром, приходится допустить, что в структуре связывающих центров имеются какие-то тонкие различия, которые определяют неодинаковое поведение этих ферментов. На присутствие сульфгидрильной группы в каталитическом центре альдегидоксидазы указывает сильное ингибирующее действие цианида и л-хлормеркурбензоата [61]. Действительно, в отсутствие субстрата альдегидоксидаза подавляется цианидом в концентрациях, на порядок меньших, чем концентрации, необходимые для подавления ксантиноксидазы. Однако п-хлор-меркурбензоат является ингибитором только в присутствии субстрата, причем он является конкурентным ингибитором альдегидоксидазы, но неконкурентно подавляет активность ксантиноксидазы [66]. [c.287]

    Аллопуринол — вещество, очень сходное по своей химической природе с гипоксантином, является конкурентным ингибитором ксантиноксидазы и поэтому подавляет образование мочевой кислоты. Указанное свойство иногда используется в клинике при лечении подагры — заболевания, связанного с накоплением в организме слишком больших количеств мочевой кислоты. У больных, которых лечат аллопурннолоы, вместо мочевой кислоты выделяется ксантин и гипоксантин. [c.37]

    Нарушения метаболизма пуринов и пиримидинов. Нарушения обмена пуринов. Подагра. При pH 5,75 в растворенном состоянии находят мочевую кислоту и ее натриевую соль (урат натрия) в эквимо-лярных количествах. При рНосновной формой является мочевая кислота, при рН>5,75 — урат натрия. О величине растворимого уратного пула можно судить по содержанию урата натрия в сыворотке крови (в норме 20—60 мг/л). При повышении этого показателя (гиперурикемия) и сдвиге pH в кислую сторону образуются кристаллы, чаще всего ведущие к острому или хроническому подагрическому артриту. В водных растворах мочевая кислота в 17 раз менее растворима, чем ее натриевая соль. При pH 5,0 насыщенный раствор уратов достигается при концентрации 150 мг/л, а при pH 7,0 в моче может раствориться в 10 раз больше уратов. Следовательно, интенсивность образования камней мочевой кислоты в мочевыводящих путях можно уменьшить, смещая pH мочи в щелочную сторону. В лечении подафы используют диету, бедную пуринами, а также аналог гипоксантина — аллопуринол. Этот препарат вначале действует в качестве субстрата ксантиноксидазы, а затем в качестве ее ингибитора (фермент гидроксилирует аллопуринол, превращая его в аллоксантин, который остается прочно связанным с активным центром). Это пример самоубийственного ингибирования, когда фермент превращает какое-то соединение в мощный ингибитор, который сразу же инактивирует фермент. [c.289]

    Укажите механизмы действия аллопуринола при лечении подагры а) является конкурентным ингибитором ксантиноксидазы б) увеличивает скорость выведения мочевой кислоты почками в) уменьшает скорость образования мочевой кислоты г) ускоряет катаболизм пиримидиновых нуклеотидов  [c.296]

    Решение этого вопроса связано со значительными методическими трудностями. Оценка абсолютного и относительного вклада метаболических путей, связанных с потреблением кислорода, проводится обычно с помощью ингибиторного анализа, т. е. путем искусственного вьшлючения работы различных звеньев метаболизма. Однако, по-видимому, практически не существует ингибиторов, которые в условиях интактной клетки не влияли бы на другие метаболические пути различных компартментов и гарантировали бы полное выключение лишь какой-то одной реакции. Так, цианиды являются специфическими ингибиторами цитохромоксидазы. Тем не менее в более высоких концентрациях они могут взаимодействовать с цитохромом Р-450, подавляя активность монооксигеназных реакций. Кроме того, они являются ингибиторами ката-лазы, ксантиноксидазы и других оксидаз цитозоля. В этом случае ингибирующий эффект проявляется при концентрациях, которые еще не действуют на дыхательную цепь митохондрий. Амитал, как и другие барбитураты (гексобарбитал, фенобарбитал и пр.), являясь ингибитором транспорта электронов в НАД-зависимом участке дыхательной цепи митохондрий, наряду с другими ксенобиотиками может метаболизироваться в системе монооксигеназных реакций. Антимицин А в клеточных системах может взаимодействовать с внутриклеточными белками раньше, чем проявится его эффект, связанный с дыхательной цепью. Кроме того, он может инициировать образование Н2О2, что также может искажать конечный результат, измеряемый по дыханию. [c.131]

    AAAonypuHOA-siHsmoT гипоксантина, в котором атомы N-7 и С-8 поменялись местами. Он используется для лечения подагры. Механизм действия аллопуринола очень интересен вначале он действует в качестве субстрата ксантиноксидазы, а затем в качестве ее ингибитора. Этот фермент гидроксилирует аллопуринол, превращая его в аллоксантин, который остается прочно связанным с активным центром. Атом молибдена ксантиноксидазы при связывании аллоксантина остается в степени окисления -h4, а не возвращается в степень окисления -h 6, как это происходит при нормальном каталитическом цикле. Механизм действия аллопуринола — пример самоубийственного ингибирования, когда фермент превращает какое-то соединение в мощный ингибитор, который сразу же инактивирует фермент. [c.276]

Ферменты Т.3 (1982) — [

c.0

]