Нарушение обмена пуриновых нуклеотидов подагра

Нарушение обмена пуриновых нуклеотидов подагра thumbnail

Самым частым нарушением обмена пуринов является повышенное образование мочевой кислоты с развитием гиперурикемии. Особенностью является то, что растворимость солей мочевой кислоты (уратов) в плазме крови невелика и при превышении порога растворимости в плазме (около 0,7 ммоль/л) они кристаллизуются в периферических зонах с пониженной температурой. 

В зависимости от длительности и тяжести гиперурикемия проявляется:

  1. Появление тофусов (греч. tophus – пористый камень, туф) – отложение уратных кристаллов в коже и подкожных слоях, в мелких суставах ног и рук, в сухожилиях, хрящах, костях и мышцах. 
  2. Нефропатии в результате кристаллизации мочевой кислоты с поражением почечных канальцев и мочекаменная болезнь.
  3. Подагра – поражение мелких суставов.

Для диагностики нарушений используют определение концентрации мочевой кислоты в крови и моче.

Нарушения обмена пуринов

Подагра

Когда гиперурикемия принимает хронический характер, говорят о развитии подагры (греч. poclos – нога, agra – захват, дословно – «нога в капкане»).

В крови мочевая кислота находится в форме ее солей – уратов натрия. Из-за низкой растворимости ураты способны оседать в зонах с пониженной температурой, например, в мелких суставах стоп и пальцев ног. Накапливающиеся в межклеточном веществе ураты некоторое время фагоцитируются, но фагоциты не способны разрушить пуриновое кольцо. В результате это приводит к гибели самих фагоцитов, к выходу лизосомальных ферментов, активации свободнорадикального окисления и развитию острой воспалительной реакции – развивается подагрический артрит. В 50-75% случаев первым признаком заболевания является мучительная ночная боль в больших пальцах ног.

Длительное время подагру считали «болезнью гурманов», однако затем внимание исследователей переместилось к наследственному изменению активности ферментов метаболизма пуринов:

  • увеличение активности ФРДФ-синтетазы – приводит к избыточному синтезу пуринов,
  • уменьшение активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы – из-за этого ФРДФ не используется для реутилизации пуриновых оснований, а участвует в первой реакции их синтеза. В результате возрастает количество разрушающихся пуринов и одновременно повышается их образование.

Оба ферментативных нарушения рецессивны и сцеплены с X-хромосомой. Подагрой страдает 0,3-1,7% взрослого населения земного шара, соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 20 : 1.

Основы лечения

Диета – снижение поступления предшественников мочевой кислоты с пищей и уменьшение ее образования в организме. Для этого из рациона исключаются продукты, содержащих много пуриновых оснований – пиво, кофе, чай, шоколад, мясные продукты, печень, красное вино. Предпочтение отдается вегетарианской диете с количеством чистой воды не менее 2 л в сутки.

превращение аллопуринола

Реакция превращения аллопуринола

К лекарственным средствам лечения подагры относят аллопуринол, по структуре схожий с гипоксантином. Ксантиноксидаза окисляет аллопуринол в аллоксантин, и последний остается прочно связанным с активным центром фермента и ингибирует его. Фермент осуществляет, образно говоря, самоубийственный катализ. Как следствие, ксантин не превращается в мочевую кислоту, и поскольку гипоксантин и ксантин лучше растворимы в воде, то они более легко выводятся из организма с мочой.

Мочекаменная болезнь

Мочекаменная болезнь заключается в образовании солевых кристаллов (камней) разной природы в мочевыводящих путях. Непосредственно образование мочекислых камней составляет около 15% от всех случаев этой болезни. Мочекислые камни в мочевыводящих путях откладываются примерно у половины больных подагрой.

кето-енольная форма мочевой кислоты

Две переходные формы мочевой кислоты при pH 5,75

Наиболее часто такие камни представлены в дистальных канальцах и собирательных трубочках. Причиной отложения кристаллов мочевой кислоты является гиперурикемия и повышенное выведение уратов натрия с мочой. Главным провоцирующим фактором кристаллизации является увеличение кислотности мочи. При понижении рН мочи ниже 5,75 ураты (енольная форма) переходят в менее растворимую кетоформу и кристаллизуются в почечных канальцах.

Закисление мочи (в норме 5,5-6,5) возникает по различным причинам. Это может быть избыточное питание мясопродуктами, содержащими большое количество нуклеиновых кислот, аминокислот и неорганических кислот, что делает такую пищу «кислой» и снижает рН мочи. Также кислотность мочи усиливается при ацидозах различного происхождения (Кислотно-основное состояние).
Кристаллы в почках могут иметь различную природу: 70-75% больных мочекаменной болезнью имеют камни щавелевой кислоты (оксалаты), 15% – мочевой кислоты, 10% – кальций-фосфатные, карбонатные, цистиновые камни. Самый большой почечный камень был извлечен 29.12.1952 из почки 80-летней женщины в Лондоне. Камень весил 6 кг 294 г.

Читайте также:  Стандарт медицинской помощи больным подагрой

Основы лечения

Так же, как при подагре, лечение сводится к беспуриновой диете и использованию аллопуринола. В дополнение рекомендуется растительная диета, приводящая к защелачиванию мочи, что увеличивает в моче долю более растворимой в воде енольной формы мочевой кислоты. Вместе с этим, уже имеющиеся кристаллы мочевой кислоты (а также кристаллы оксалатов) способны растворяться при подщелачивании мочи.

Лекарственное лечение непременно должно сопровождаться соблюдением беспуриновой диеты с большим количеством чистой воды, в противном случае неизбежно появление ксантиновых кристаллов в тканях и ксантиновых камней в почках.

Синдром Леша-Нихана

Болезнь Леша-Нихана (частота 1:300000) – это полное врожденное отсутствие активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы, фермента, отвечающего за реутилизацию пуриновых оснований. Признак рецессивный и сцеплен с Х-хромосомой. Впервые его описали в 1964 г в США студент-медик Майкл Леш и педиатр Уильям Нихан. 

Дети рождаются клинически нормальными, только к 4-6 месяцу обнаруживаются отклонения в развитии, а именно – отставание физического развития (с трудом держит голову), повышенная возбудимость, рвота, периодическое повышение температуры. Выделение мочевой кислоты можно обнаружить еще раньше по оранжевой окраске пеленок. К концу первого года жизни симптомы нарастают, развивается нарушение координации движений, хореоатетоз, корковый паралич, спазм мышц ног. Наиболее характерный признак заболевания проявляется на 2-3-м году жизни – аутоагрессия или самокалечение – неодолимое стремление детей кусать себе губы, язык, суставы пальцев на руках и ногах.  Агрессия больных распространяется также на неживые предметы и окружающих людей. Нарушения интеллекта выражены, его снижение может быть до IQ≈60.

Лечение основано на беспуриновой диете с большим количеством чистой воды и с использованием аллопуринола. Производится контроль деятельности пациента с помощью физических ограничений и психологической терапии.

Источник

Обмен дезоксиуридиловых нуклеотидов

Дезоксиуридиловые нуклеотидыявляются промежуточными продуктами синтеза тимидиловых нуклеотидов.дУТФ легко узнается ДНК полимеразами и может быть использован для синтеза ДНК вместо дТТФ. При репликации урацила в структуре ДНК образует комплементарную пару с аденином, так что при этом не теряется информация, записанная на ДНК. Однако дУМФ может возникать в структуре ДНК путем спонтанного дезаминирования дЦМФ. В этом случае при репликации возникает мутация, поскольку комплементарное основание цитозина гуанин, а не аденин.

Для предупреждения встраивания уридиновых нуклеотидов в ДНК в клетках действует простой механизм. Фермент дУТФаза, превращает дУТФ (субстрат ДНК полимеразы) в дУМФ (не является субстратом ДНК полимеразы), который используется для синтеза тимидиловых нуклеотидов , поскольку дУМФ превращается вначале дТМФ, а затем и дТТФ.

Конечный продукт распада пуриновых нуклеотидов мочевая кислота характеризуется низкой растворимостью в воде, ее натриевая соль отличается более высокой растворимостью. Форма, в которой мочевая кислота находится в биологических жидкостях (кровь, моча, спиномозговая жидкость), зависит от рН этой жидкости. Величина рК для протона N9 составляет 5,75, а для протона N-l—10,3. Это означает, что в физиологических условиях, т е. при нормальном рН физиологических жидкостей, можно обнаружить как саму мочевую кислоту, так и ее мононатриевую соль (урат натрия). В жидкостяхс рН ниже 5,75 основной молекулярной формой является мочевая кислота. При рН 5,75 кислота и ее соль присутствуют в эквимолярных количествах. При рН выше 5,75 доминирующая форма — натриевая соль мочевой кислоты.

Нарушения пуринового обмена включают гиперурикемию, гипоурикемию и болезни иммунодефи­цита.

Очень высокая концентрация мочевой кислоты в крови ведет к довольно распространенной группе болезней, называемых подагрой. Частота подагры зависит от страны и составляет около 3/1000. Подагра — группа патологических состояний, связанных с заметно повышенными уровнями урата в крови (в норме 3-7 мг/100 мл). Гиперурикемия не всегда проявляется какими-либо симптомами но, у некоторых людей, способствует осаждению кристаллов урата натрия в суставах и тканях. В дополнение к выраженной боли сопровождающей обострение, повторные приступы приводят к деструкции тканей и тяжелых артритоподобных нарушений. Термин подагра должен быть ограничен гиперурикемией с присутствием таких подагрических отложений.

Читайте также:  Подагра артрит пальцев ног лечение форум

Ниже приводится таблица, указывающая на возможные причины нарушения обмена пуриновых нуклеотидов

Нарушения обмена пуриновых нуклеотидов.
Болезнь Дефект Природа дефекта коментарий
Подагра ФРПФ синтетаза Увеличение активности фермента из-за повышенный Vmax Повышенное образование Гиперурикемия
Подагра ФРПФ синтетаза Фермент устойчив к торможению продуктами Гиперурикемия
Подагра ФРПФ синтетаза Фермент имеет высокое сродство к рибоза-5-фосфату (снижение Km) Гиперурикемия
Подагра ФРПФ синтетаза Потеря способности к торможению по типу обратной связи Гиперурикемия
Подагра ГГФРТa Частично дефектный фермент Гиперурикемия
Синдром Леша-Нихана ГГФРТ Отсутствие фермента См. выше
ТКИД АДАb Отсутствие фермента См. выше
Иммунодефицит ПНФc Отсутствие фермента См. выше
Почечно каменная болезнь АФРТd Отсутствие фермента 2,8-дигидроксиадениловый почечный литиаз
Ксантинурия Ксантиноксидаза Отсутствие фермента Гипоурикемия и ксантиновый почечный литиаз
Боллезнь Гирке Глюкозо-6-фосфатаза Отсутствие фермента См. выше
аГипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза; bаденозин дезаминаза; cпуриновая нуклеотидфосфорилаза; daденозин фосфорибозил трансфераза
ТКИД- тяжелый комбинированный иммунодефицит

Причинамиповышения могут быть нарушения функции трех основных ферментов обмена пуринов рис

 
 

ФРПФ -синтетазы — Дефекты в структуре этого фермента могут приводить к потере его чувствительности к торможению по типу обратной связи пуриновыми нуклеотидами. Тем самым, увеличивается образование пуриновых нуклеотидов и как следствие — чрезмерный синтез мочевой кислоты..

Рис.9-25.Основные ферменты метаболизма пуринов, нарушение функции которых ведет к повышению уровня мочевой кислоты.

ФРПФ амидотрансферазы — Дефекты в структуре ФРПФ амидотрансферазы могут приводить к потере чувствительности к торможению по типу обратной связи пуриновыми нуклеотидами, что приводит к повышенному синтезу пуриновых нуклеотидов, мочевой кислоты, и развитию подагры.

Гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазы (ГГФРТ). ГГФРТ обеспечивает повторное использование пуринов (для аденинa –аденин фосфорибозилтрансфераза АФРТ). Отношения между дефектом этого фермента и подагрой неясны. Это может быть связано с тем, что субстратом ГГФРТ является ФРПФ. Активность фермента у больных подагрой значительно снижена. Полное отсутствие активности фермента обнаруживается у больных синдромом Леша-Найхана.

Подагра может также быть вызвана нарушениями выделения мочевой кислоты (связанными с неспособностью почечных канальцев выделить мочевую кислоту).

У больных со злокачественными опухолями подагра может возникнуть в результате химиотерапии, при которой происходит гибель клеток, что приводит к повышению образования пуринов за счет нуклеиновых кислот гибнущих клеток

О величине растворимого уратного пула можно судить по содержанию урата натрия в сыворотке крови. Когда этот показатель превышает растворимость урата натрия в сыворотке (гиперурикемия), образуются кристаллы. Содержание урата натрия в сыворотке крови при 37°С составляет 2—6 мг%. Кристаллы могут отлагаться в мягких тканях, осо­бенно в суставах или вокруг них. Эти отложения уратов называются «узлами». Накопление кристаллов урата натрия в тканях, их фагоцитоз полиморфно-ядерными лейкоцитами в суставной щели могут вы­зывать резкую воспалительную реакцию—острый подагрический артрит. Хронический подагрический артрит приводит к деформации сустава.

В водных растворах мочевая кислота (протонированная форма урата) в семнадцать раз менее ра­створима, чем ее натриевая соль. Моча прирН 5 ста­новится насыщенной уратами при концентрации 15 мг%. Поскольку рН мочи здоровых людей в норме ниже рК мочевой кислоты (5,75), ураты в моче представлены в основном мочевой кислотой. Если рН мочи достигает 7, то в ней может раство­риться 150—200 мг уратов на 100 мл.

Мочевая кислота становится основной формой уратов при рН мочи ниже рН 5,75. Такое значение рН характерно для дистальных канальцев и собирательных трубочек почек. Если кристаллы этого конечного продукта катаболизма пуринов образуются в системе выведения мочи, т.e. в зоне, проксимальной от области закисления мочи, это будут кристаллы урата натрия; в самой же области закисления окажу­тся кристаллы мочевой кислоты. Поэтому большин­ство камней, образующихся в мочевыводящих путях, состоят из мочевой кислоты. Интенсивность образования камней мочевой кислоты можно в зна­чительной мере уменьшить, смещаярН мочи в щелочном направлении (при этом будет доминировать более растворимая форма—урат натрия).

Игольчатые кристаллы урата натрия характери­зуются отрицательным двойным лучепреломлением (они оптически анизотропны) и потому могут быть идентифицированы с помощью поляризационного микроскопа. Если в синовиальной или суставной жидкости обнаруживаются полиморфноядерные лейкоциты, содержащие кристаллы, окрашенные в желтый цвет при ориентации их длинной оси па­раллельно направлению поляризованного света и в голубой—при перпендикулярной ориентации, то это кристаллы урата натрия. Однако следует отметить, что в синовиальной жид­кости присутствуют также кристаллы пирофосфата кальция, которые характеризуются положительным двойным лучепреломлением; они могут вызывать синдром, получивший название «псевдоподагры».

Читайте также:  Заговор при подагре с помощью ножа

Синдром Леша—Найхана (полное отсутствие ГГФРТ) наследуется как сцепленный с X-хромосомой рецессивный признак. Болезнь характеризуется корковым параличом, сопровождающимся хореоатетозом, судоргами, стремлением к члено-вредительству и тяжелой гиперурикемией. В моче наблюдается образование камней мочевой кислоты. Матери больных детей гетерозиготны и мозаичны в отношении ГГФРТазной недостаточности, у них часто обнаруживается гиперурикемия, но без неврологических симптомов. Частичная недостаточность ГГФРТазы, вызванная мутациями соответствующего гена, встречается и у мужчин. Для таких больных характерна тажелая гиперурикемия, не сопровождающаяся существенными неврологическимими нарушениями

Избыточное образование пуринов у пациентов с недостаточностью ГГФРТ связано с увеличенной внутриклеточной концентрацией ФРПФ, что, по-видимому, является результатом уменьшения потребления ФРПФ на. пути регенерации пуриновых нуклеотидов. Биохимическая основа некрологических отклонений при синдроме Леша—Найхана неизвестна.

Избыточное образование пуринов и гиперурикемия приболезни Гирке—явление вторичное. Оно обусловлено повышением активности гексозомоно-фосфатного шунта и увеличением образования рибозо-5-фосфата, из которого синтезируетисяФРПФ.

Для больных с недостаточностыо глюкозо—6-фосфатазы характерен хронический молочнокислый ацидоз, приводящий к повышению порога секреции уратов почками, что способствует накопле­нию уратов в организме.

Все известные дефекты ферментных систем (за исключением глюкозо-6-фосфатазной недостаточности, для которой соответствующих данных не получено приводит к повышению внутриклеточной концентрации ФРПФ). Избыточная продукция пуринов при глюкозо—б-фосфатазной недостаточности, вероятно также обусловлена этим обстоятельством. Вполне возможно, что и другие нарушения обмена пуринов, приводящие к гиперурикемии , в конечном счете связаны с повышением внутриклеточного уровня ФРПФ.

Гипоурикемия обусловлена либо усилением экскреции либо снижением скорости образования уратов. У человека она связана чаще всего с нарушением реабсорбции мочевой кислоты из клубочкового фильтрата, что может приводить к выделению уратов и мочевой кислоты в количествах, которые является неадекватно большимотношению к содержанию уратов в плазме.

Недостаточность ксантиноксидазы, вызванная либо генетнческим дефектом, либо тяжелым пораже­нием печени, приводит к гипоурикемии и увеличе­ние экскреции оксипуринов — гипоксантина и ксантина. При тяжелой недостаточности ксантиноксидазы у пациентов часто развиваетсяксантннурияи образование ксантиновых камней.

В последние годы описаны два иммунодефицитных заболевания, связанные с недостаточностью ферментов катаболизма пуринов. С недостаточно­стьюаденозиндезаминазы связано тяжелое иммунодефицитное заболевание, npи котором снижается ко­личество и нарушается функция как тимусных лимфоцитов (Т-клеток), так и лимфоцитов костного мозга (В-клеток). С недостаточностьюпурнннуклеозид-фосфорилазы связана более легкая форма имму­нодефицита. при которой функции В-лимфоцитов остаются нормальными, но сильно нарушены функ­ции Т-лимфоцитов. Оба заболевания наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Метаболические нарушения при рассмотренных иммунных дисфунк­циях связаны с накоплением дезоксирибонуклеотидтрифосфатов (дГТФ и дАТФ). которые аллостерически ингибируют рибонуклеотидредуктазу, что, в свою очередь, приводит к снижению содержания в Т-лимфоцитах пула предшественников синтеза ДНК, главным образом dЦТФ. Пуринодефицитные состояния у человека встречаются редко. Часто они бывают связаны с недостатком фолиевой кислоты, вероятно, витамина В12, что приводит к снижению синтеза производных фолата.

У больных со злокачественными опухолями подагра может возникнуть как осложнение химиотерапии, вызывающей гибель клеток и, как следствие, повышение образования пуринов за счет нуклеиновых кислот гибнущих клеток.

В лечении подагры нашел широкое применение аллопуринол, химическое соединение структурно подобное гипоксантину. Это хороший ингибитор ксантиноксидазы. Его применение приводит к накоплению гипоксантина и ксантина, которые лучше растворимы в воде и легче выделяются, чем мочевая кислота.

Дата добавления: 2014-02-18; просмотров: 2721; Опубликованный материал нарушает авторские права? | Защита персональных данных

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Лучшие изречения: Сдача сессии и защита диплома — страшная бессонница, которая потом кажется страшным сном. 9270 — | 7454 — или читать все…

Читайте также:

Источник