Сульфаниламиды при лечении пневмонии у

Сульфаниламиды — противомикробные средства, производные
амида сульфаниловой кислоты (белый стрептоцид). Их
открытие подтвердило предвидение П.Эрлиха о возможности селективного поражения
микроорганизмов цитотоксическими веществами резорбтивного действия. Первый
препарат этой группы пронтозил (красный стрептоцид) предупреждал гибель
мышей. зараженных десятикратной летальной дозой гемолитического
стрептококка.

На основе молекулы сульфаниламида во второй половине 30-х годов было
синтезировано много других соединений (норсульфазол, этазол, сульфазин, сульфацил
и др.). Появление
антибиотиков снизило интерес к сульфаниламидам, однако клинического значения они
не потеряли, в настоящее время широко используются
«долгодействующие» (сульфапиридазин, сульфален и др.) и особенно комбинированные препараты (ко-тримоксазол и
его аналоги, в состав которых помимо сульфаниламида входит триметоприм).
Препараты имеют широкий спектр противомикробного действия (грамположительные и
грамотрицательные бактерии, хламидии, некоторые простейшие — возбудители малярии
и токсоплазмоза, патогенные грибы — актиномицеты и др.).

Сульфаниламиды делятся на следующие группы:

1. Препараты, полностью всасывающиеся в желудочно- кишечном тракте и быстро
выводящиеся почками: сульфатиазол (норсульфазол), сульфаэтидол (этазол),
сульфадимидин (сульфадимезин), сульфакарбамид
(уросульфан ).

2. Препараты, полностью всасывающиеся в желудочно- кишечном
тракте, но медленно выводящиеся почками
(долгодействующие): сульфаметоксипиридазин (сульфапиридазин),
сульфамонометоксин, сульфадиметоксин, сульфален.

3. Препараты, плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта и действующие
в просвете кишечника: фталилсульфатиазол (фталазол),
сульфагуанидин (сульгин),
фталилсульфапиридазин (фтазин), а
также сульфаниламиды, конъюгированные с салициловой
кислотой — салазосульфапиридин, тесалазин (салазопиридазин), салазодиметоксин.

4. Препараты для местного применения: сульфаниламид (стрептоцид),
сульфацетамид (сульфацил-натрий), сульфадиазин серебра
(сульфаргин)- последний, растворяясь, высвобождает ионы серебра,
обеспечивающие антисептический и противовоспалительный эффект.

5. Комбинированные препараты: ко-тримоксазол (бактрим, бисептол), содержащий триметоприм с сульфаметоксазолом
или сульфамонометоксин с триметопримом
(сульфатон), являются также противомикробными средствами с широким спектром
действия.

Первая и вторая группы, хорошо всасывающиеся в желудочно- кишечном тракте,
применяются для лечения системных инфекций; третья — для лечения кишечных
заболеваний (препараты не всасываются и действуют в просвете пищеварительного
тракта); четвертая — местно, а пятая (комбинированные препараты с триметопримом)
эффективно действуют при инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей,
желудочно-кишечных заболеваниях.

Механизм действия. Сульфаниламиды вызывают бактериостаз . Они являются
конкурентными антагонистами парааминобензойной кислоты (ПАБК), необходимой
микроорганизмам для синтеза фолиевой кислоты: последняя в коферментной форме
(дигидрофолиевой, тетрагидрофолиевой кислот) участвует в образовании
пуриновых и пиримидиновых оснований, обеспечивающих рост и развитие
микроорганизмов. Сульфаниламиды близки по химическому строению к ПАБК и поэтому
захватываются микробной клеткой вместо ПАБК. В результате останавливается синтез
фолиевой кислоты. Клетки человека не способны синтезировать фолиевую кислоту
(она поступает с пищей), чем и объясняется избирательность антимикробного
действия этих препаратов. Сульфаниламиды не влияют на бактерии, сами образующие
ПАБК. В присутствии гноя, крови, продуктов разрушения тканей, содержащих большое
количество ПАБК, препараты не эффективны. Лекарственные средства, которые в
результате биотрансформации образуют ПАБК (новокаин, дикаин), являются
антагонистами сульфаниламидов.

Комбинированные препараты: ко-тримоксазол (бактрим, бисептол), сульфатон, в
состав которых, кроме сульфаниламидных препаратов (сульфаметоксазол, сульфамонометоксин), входит триметоприм, являются высокоактивными
антибактериальными средствами. Триметоприм, ингибируя редуктазу дигидрофолиевой кислоты, блокирует ее
переход в активную тетрагидрофолиевую кислоту. Поэтому при введении
комбинированных сульфаниламидных препаратов тормозится не только синтез фолиевой
кислоты, но и ее превращение в активный кофермент (тетрагидрофолат). Препараты обладают бактерицидной активностью в
отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Основной путь введения сульфаниламидов — через рот. В тонком кишечнике они
быстро и полно всасываются (кроме утяжеленных препаратов — фталазол,
фтазин, салазосульфаниламиды, назначаемых при кишечной
инфекции), в крови связываются с белками плазмы, а затем, постепенно
освобождаясь из связи, начинают проявлять противомикробное действие,
антимикробной активностью обладает только свободная фракция. Почти все
сульфаниламиды хорошо проходят тканевые барьеры, в том числе гепатогематический,
гематоэнцефалический, плацентарный. В печени биотрансформируются, часть
выделяется в желчь (особенно долгодействующие, с успехом поэтому применяемые при
инфекциях желчевыводящих путей.

Основной путь биотрансформации сульфаниламидов — ацетилирование. Ацетилированные метаболиты теряют антибактериальную
активность, плохо растворимы, в кислой среде
мочи могут образовывать кристаллы, которые повреждают или закупоривают
почечные каналы. При инфекции мочевых путей назначают
сульфаниламиды, малоацетилирующиеся и выделяющиеся с мочой в
свободной форме (уросульфан, этазол).

Другой путь биотрансформации — глюкуронидация. Большинство
долгодействующих препаратов (сульфадиметоксин,
сульфален) теряют
активность, связываясь с глюкуроновой кислотой. Образующиеся
глюкурониды хорошо растворимы (отсутствует опасность кристаллурии).

Однако их назначение в раннем возрасте весьма опасно, так как функциональная
незрелость глюкуронилтрансферазы (катализатор глюкуронидации) приводит к
накоплению сульфаниламида в крови и интоксикации. Выделяются сульфаниламиды и
продукты их биотрансформацин главным образом с мочой. При заболевании почек
экскреция замедляется — могут возникнуть токсические эффекты.

Несмотря на выраженную избирательность действия, сульфаниламидные препараты
дают многочисленные осложнения: аллергические реакции, поражение паренхиматозных
органов (почек, печени), нервной системы, крови и кроветворных органов. Частое
осложнение — кристаллурия как результат кристаллизации сульфаниламидов и их
ацетилированных метаболитов в почках, мочеточниках, мочевом пузыре. Выпадая в
осадок, они образуют песок, камни, раздражающие почечную ткань, закупоривающие
мочевые пути и приводящие к почечным коликам. Для профилактики назначают
обильное питье, снижают кислотность мочи (для подщелачивания мочи назначают
цитраты или гидрокарбонат натрия). Очень эффективно использование комбинаций,
состоящих из 2-3 сульфаниламидов (вероятность кристаллурии снижается в 2-3
раза).

Осложнения со стороны крови проявляются цианозом,
метгемоглобинемией, гемолитической анемией, лейкопенией,
агранулоцитозом.

Цианоз развивается вследствие блокады карбоангидразы эритроцитов, это
затрудняет отдачу углекислоты и оксигенирование гемоглобина. Угнетение
активности пероксидаз и каталаз способствует накоплению в эритроцитах перекисей
и последующему окислению железа гемоглобина (метгемоглобин). Эритроциты,
содержащие сульфагемоглобин, теряют осмотическую стойкость и
лизируются (гемолитическая анемия).

В костном мозге под влиянием сульфаниламидов может наблюдаться повреждение
кровообразующих клеток, что приводит к развитию
агранулоцитоза, анемии апластического характера.

Образование клеточных элементов крови происходит при обязательном участии
фолиевой кислоты, которую организм получает с пищей, либо в качестве продукта
жизнедеятельности сапрофитной микробной флоры кишечника: сульфаниламиды при
длительном применении угнетают сапрофитные микроорганизмы кишечника, а если при
этом имеет место недостаточное поступление фолиевой кислоты с пищей, то может
возникнуть апластическая анемия.

Возникновение лейкопении объясняется блокадой цинксодержащих ферментов,
которые в большом количестве содержатся в лейкоцитах. Имеет значение и
непосредственное токсическое влияние сульфаниламидов на лейкоциты, как
производных анилина.

Действие сульфаниламидов на центральную нервную систему проявляется в виде
головокружений, головных болей, замедления реакций, депрессии. Возможны
поражения периферической нервной системы в виде невритов, полиневритов
(гиповитаминоз В1, нарушение ацетилирования
холина).

Сульфаниламиды, особенно бактрим, нельзя назначать беременным женщинам, так
как эти препараты обладают тератогенным действием, создают опасность для
внутриутробного развития плода. Кормящие женщины не должны принимать
сульфаниламиды, так как они выводятся с молоком.

Хотя значение сульфаниламидов для клинической практики в последнее время
снизилась из-за большого количества устойчивых штаммов, комбинированные
препараты по-прежнему широко применяются: высокая антибактериальная активность,
медленно развивается устойчивость, низкий процент осложнений.
Используются они при мочевых и кишечных инфекциях, заболеваниях дыхательных
путей (бронхиты, отиты, синуситы),
ко-тримоксазол
назначают больным СПИДом при пневмоцистной пневмонии, которая
является основной причиной смерти таких пациентов.

При местном применении надо помнить; что препараты действуют только в чистой
ране, так как присутствие гноя, некротических тканей, крови содержит большое
количество ПАБК, что тормозит антибактериальную активность сульфаниламидов.
Поэтому надо предварительно обработать рану, промыть перекисью водорода и
другими антисептиками, а затем наносить препарат. Кроме того, сульфаниламиды
тормозят образование грануляций, поэтому в период заживления раны их надо
заменить другими местными средствами.

Лечение сульфаниламидами (сульфадиазином, норсульфазолом и др.) оказывает при раннем их применении хорошее действие при условии правильной дозировки и достаточной продолжительности лечения. Сульфаниламиды детям раннего возраста даются по 0,2 г на 1 кг веса на 4-5 приемов в день вплоть до исчезновения изменений в легких; у детей дошкольного возраста доза составляет в среднем 1/3-1/2 дозы взрослого, т. е. 3-5 г. Хорошие результаты получаются при назначении начальной «ударной дозы» (половина суточной дозы). Всего на курс лечения расходуется в среднем 10-15 г. Не следует сразу обрывать лечение сульфаниламидами: лучше уменьшать дозы постепенно, сохраняя ту же частоту приема (4-5 раз в сутки). При тяжелой форме пневмонии, особенно с наличием мозговых симптомов, лечение проводится комбинацией сульфаниламидов и антибиотиков.

Одним из осложнений в проведении лечения сульфаниламидами является нередко упорная рвота. В таких случаях иногда помогает перемена препарата или назначение того же сульфаниламида в свечах.

Другим побочным действием сульфаниламидов, возникающим у отдельных больных, является развитие лейкопении с агранулоцитозом или без такового; в таких случаях рекомендуется переходить на лечение антибиотиками, а при упорной лейкопении делать переливание крови.

Лечение антибиотиками. Поскольку еще невозможно быстро определить чувствительность выделенного микроба к тому или иному антибиотику, то его выбор бывает довольно затруднителен. Поэтому лечение лучше начинать с введения пенициллина, обладающего широким спектром действия и являющегося наиболее активным. Средняя его дозировка — 20 000- 50 000 ЕД на 1 кг веса. При тяжелых формах пневмонии также рекомендуется начинать лечение пенициллином с ударных доз для создания определенной концентрации его в крови и воздействия на микробную клетку в стадии размножения.

 

Еще окончательно не решен вопрос о частоте введения пенициллина (2-4-6 раз в сутки), хотя опыт показывает, что наибольшая эффективность отмечается при 2-3-кратном суточном введении пенициллина в течение 5-7 дней, однако в очень тяжелых случаях необходимо круглосуточное применение (4 раза).

Если ребенок до последнего заболевания неоднократно получал сульфаниламиды, то лучше сразу начинать с антибиотиков.

Эффект от хемотерапии и лечения антибиотиками выражается прежде всего в падении температуры (сульфаниламидный кризис или пенициллиновый кризис). Но снижение температуры еще не говорит о разрешении пневмонии, так как изменения в легких при этом не исчезают. Ментен и Мак Клюзки при исследовании легких погибших от пневмонии детей, получавших большое количество пенициллина, все же обнаруживали в ткани легких незначительное количество бактерий. Поэтому лечение должно проводиться до полной ликвидации процесса во избежание рецидива пневмонии.

Если лечение начато в более поздний срок, пенициллин, как и другие антибиотики, назначают в больших дозах.

Наилучший лечебный эффект дает применение того антибиотика, к которому инфекционный агент у данного больного обнаруживает максимальную чувствительность. Поэтому прежде чем, начать лечение определяют чувствительность флоры, выделенной из мокроты у детей, к ряду антибиотиков. Техника определения этой чувствительности сводится к засеванию чашек с сахарным агаром культурой выделенных микробов, куда добавляются различные антибиотики (штрихами). Чувствительные к данному антибиотику микробы не дают роста колоний, так как антибиотик оказывает на них бактериостатическое действие.

Более простой способ заключается в определении суммарной чувствительности всей флоры к отдельным антибиотикам с помощью «дисков», т. е. заготавливаемых впрок кружков бумаги, пропитанных раствором того или иного антибиотика. Еще проще брать мокроту или другие выделения на тампон, помещать его в пробирку с физиологическим раствором и затем засевать на агар с последующим нанесением на него дисков.

Назначая больному тот или иной антибиотик, необходимо определять чувствительность флоры мокроты к пенициллину, синтомицину, биомицину, ауреомицину и стрептомицину. В результате этих исследований можно выделить несколько групп:

а) выделенная флора чувствительна  к большинству антибиотиков,

б) выделенная флора чувствительна только к одному или максимум к двум антибиотикам,

в) выделенная флора мало чувствительна ко всем антибиотикам.

Результаты бактериологического исследования, полученные в детской клинике I Московского медицинского института, позволили сделать сопоставление эффективности клинического действия антибиотиков. Подходя с определенной осторожностью к окончательным выводам, можно было все же суммировать некоторые наблюдения:

1. В остром периоде пневмоний даже при выделении малочувствительной к пенициллину флоры применение соответствующих доз антибиотика может дать положительный Клинический эффект.

2. Наибольшая чувствительность всей выделяемой флоры установлена по отношению к стрептомицину.

3. Среди всей выделяемой флоры максимальную резистентность по отношению к ряду антибиотиков обнаруживают стафилококки.

 

4. При тяжелой пневмонии у детей первых месяцев жизни применение одного пенициллина недостаточно, несмотря на чувствительность флоры к данному антибиотику.

Очевидно, нельзя расценивать положительное действие антибиотиков только как результат их воздействия на микроба, не принимая во внимание влияние их на инфекционный процесс в целом и на больной организм. Лечебный эффект антибиотиков зависит не только от степени чувствительности к ним микробов, но и от среды, т. е. состояния организма, его защитных сил. Высокий уровень пенициллина и длительное содержание его в крови далеко не всегда увеличивают его лечебную активность, поскольку последняя связана с реактивностью всего организма. Понижение защитных сил организма и особенно качественное голодание, обусловливают снижение эффективности антибиотиков.

В настоящее время установлено, что, несмотря на многие общие стороны клинического действия, каждый антибиотик обладает своим специфическим действием на микробную клетку. Ауреомицин и его аналог биомицин действуют на митохондрии, подавляя клеточное дыхание живых бактериальных культур даже в низких концентрациях.

Антибактериальный эффект пенициллина обусловлен взаимодействием его с нуклеопротеинами микробных клеток и действием его на клетки в периоде размножения. Ряд работ указывает, что под влиянием пенициллина образуется устойчивая к нему фильтрующаяся форма, чувствительная, однако, и к другим антибиотикам. Действие пенициллина основано на необратимом связывании его с бактериальной клеткой, что вызывает, в частности, задержку усвоения стафилококками глютаминовой кислоты.

Вопрос о причинах возникновения устойчивости микробов к антибиотикам не может считаться решенным. В последнее время установлено, что свыше 50% штаммов стафилококков, выделенных от больных, устойчивы к пенициллину, что связано с образованием ими пенициллиназы. При добавлении к среде ауреомицина (биомицин) задерживается образование пенициллиназы, что приводит к синергическому действию ауреомицина и пенициллина.

На модели анаэробного микроба было показано, что ауреомицин тормозит ферментативное окисление пировиноградной кислоты. Свойством ауреомицина тормозить окислительное фосфорилирование объясняется его токсичность и своеобразное проявление недостаточности витаминов комплекса В, в частности развитие микозов.

Влияние антибиотиков на макроорганизм в общем положительно, хотя есть и известная доля отрицательных факторов. Так, например, положительное действие стрептомицина в стимуляции тканевого обмена, в усилении окислительных процессов, в дезаминировании белков в легких и печени, в сужении сосудов. Все эти свойства у пенициллина выражены значительно слабее.

Одним из важнейших вопросов действия антибиотиков является вопрос о влиянии их на защитные свойства организма. Первая фаза действия антибиотиков обусловливает влияние на микроорганизм, а в дальнейшем весь процесс заболевания всецело зависит от реакции макроорганизма. Это заставляет более подробно подходить к вопросу о состоянии иммунологических реакций организма при лечении антибиотиками.

Большое значение для клиники и, в частности, для педиатрии имеют последние работы в области иммунологии. Так. П. Ф. Здродовский установил определенные типы иммунологических реакций — нормальный, лабильный, торпидный и тормозной — по срокам и характеру выработки защитных тел. Безусловно, эти типы реакции в основном совпадают с типами нервной деятельности ребенка, что необходимо учитывать в клинике.

Побочные и отрицательные действия антибиотиков при заболеваниях органов дыхания. Антибактериальное действие антибиотиков и сульфаниламидов может оказать отрицательное влияние и на развитие иммунологического процесса не только в виде его непосредственного торможения, но и в виде дисбактериоза, т. е. своего рода стерилизации организма, влекущей за собой недостаточную выработку антител вследствие уменьшения количества антигенов.

При заболевании пневмонией в раннем детском возрасте защитные антипневмококковые тела вообще вырабатываются слабо, но в динамике заболевания показатели общего иммунитета в виде величины фагоцитарного индекса и титра комплемента тесно связаны с процессами выздоровления.

Современные антибиотики не вызывают тяжелой интоксикации, хотя различные «лекарственные сыпи» встречаются нередко. В этих случаях лучше временно прекращать лечение антибиотиком или в крайнем случае заменить его другим антибиотиком. Нередко при применении синтомицина и биомицина у детей наблюдается упорная рвота и реакция со стороны желудочно-кишечного тракта, что заставляет отказываться от применения этих препаратов per os и переходить к их введению per rectum — в клизмах и свечах.

Это становится более понятным при анализе другой группы побочных явлений, а именно изменений слизистой полости рта в виде петехий, стоматитов и даже катаральной ангины. При более длительном применении антибиотика, например биомицина, наряду с этим появляются эрозии и трещины, а также так называемый «лысый язык».

Природа этих изменений еще не вполне изучена. Вряд ли их можно отнести к аллергическим изменениям, хотя при лечении стрептомицином они встречаются довольно часто и проявляются преимущественно в виде различных сыпей и эозинофилии.

3а последнее время для изучения побочного действия антибиотиков, принимаемых per os, исследовали характер испражнений ребенка. Было установлено, что при приеме этих антибиотиков из испражнений совершенно исчезает стеркобилин и что даже после прекращения лечения в фекалиях сохраняются лишь его следы. В то же время показатели функции печени остаются в пределах нормы, хотя в моче констатируется полное отсутствие витамина В1 Сопоставляя эти данные и изменения слизистых, можно сделать заключение о развитии эндогенного гиповитаминоза комплекса В и К, связанного со значительным бактерицидным действием антибиотиков на нормальную кишечную флору, участвующую в синтезе витаминов комплекса В, а также в образовании стеркобилина.

Исследование флоры дыхательных путей в динамике длительного применения антибиотиков указывает на значительные ее изменения: пневмококки довольно быстро исчезают, стафилококки остаются несколько дольше, одновременно с этим появляется кишечная палочка (детская клиника I Московского медицинского института). Это указывает на ее активное распространение в организме. Возможно, что в этиологии затяжных пневмоний, наблюдаемых в данных случаях, кишечная палочка имеет немаловажное значение. Наряду с этим на слизистых оболочках ротовой полости и дыхательных путей на фоне общего снижения иммунитета начинают развиваться дрожжевые грибки — Candida albicans (кандидамикоз, или молочница). При применении комбинации различных антибиотиков это наблюдается реже. Кандидамикоз может проявляться в форме ангины, фарингита, гингивита, а иногда в виде поражения пищеварительного тракта с явлениями так называемой постинфекционной интоксикации, особенно после длительного применения биомицина и левомицитина. Изменения со стороны слизистых и желудочно-кишечного тракта напоминают таковые при недостаточности витаминов группы В.

Страница

1 — 1 из 3

Начало | Пред. |

1

2

3
|

След. |
Конец