Вирусные микоплазменные и хламидийные пневмонии

https://www.biotech.spb.ru/main.php?menu=books&list=find&id=481

Термин «атипичная пневмония» появился в 40-е годы, задолго до развития последней пандемии «тяжелого острого респираторного синдрома» (ТОРС), впервые отмеченного в ноябре 2002 года в провинции Гуандун (КНР), и использовался при интерстициальных или сегментарных поражениях более легкого течения, чем бактериальные пневмонии [9,11]. Характерными признаками «атипичной пневмонии» считали невозможность выделения культуры возбудителя и отсутствие терапевтического эффекта от пенициллина и сульфаниламидов. Сегодня атипичными называют пневмонии, вызванные различными возбудителями, включая вирусы, риккетсии, микоплазму, хламидии, легионеллы. В последние годы из этиологических агентов наибольшее значение придают микоплазме и хламидиям.

Глава 1
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
МИКОПЛАЗМЕННОЙ И ХЛАМИДИЙНОЙ ПНЕВМОНИЙ
1.1 Микоплазменная пневмония

Этиологическая расшифровка микоплазменной пневмонии проведена в 60-х годах. Ее доля в структуре внебольничных пневмоний варьирует в пределах 5-50% [12,18]. Наиболее часто микоплазменная пневмония диагностируется у детей (старше 5 лет) и лиц молодого возраста (до 25 лет), достигая среди указанных контингентов 20-30% от числа всех этиологически верифицированных внебольничных пневмоний [9,11,12]. В старших возрастных группах микоплазменная пневмония диагностируется, значительно реже (1-3%) [8,9]. Наблюдаются эпидемиологические подъемы заболеваемости, которые длятся по несколько месяцев и повторяются каждые 3-5 лет. Эпидемиологические вспышки характерны для изолированных и полуизолированных групп населения (военнослужащие, студенты, школьники и др.). Часто описываются семейные вспышки [9,15,18]. Признается наличие сезонных колебаний, а именно большая распространенность инфекции в осенне-зимний период [12,18]. Летальность при микоплазменной пневмонии составляет 1,4% [9].
Микробиологическая характеристик

Mycoplasma pneumoniae — возбудитель атипичной пневмонии человека, острого респираторного заболевания (ОРЗ), верхних дыхательных путей (фарингита, острого бронхита), а также некоторых нереспираторных заболеваний (менингита, энцефалита, отита и др.) [11,12,13,18]. В последние годы доказана роль Mycoplasma pneumoniae-инфекции в развитии бронхиальной астмы и обострении хронического обструктивного бронхита [18].

Mycoplasma pneumoniae относится к роду Mycoplasma, семейству Mycoplasmataceae, порядку Mycoplasmatales, классу Mollicutes. Она занимает промежуточное положение между вирусами, бактериями и простейшими и является мембрано-ассоциированным микроорганизмом, уникальным мембранным паразитом, способным к саморепликации и длительной персистенции [11,12,13]. Представляет собой мелкие, полиморфные, прокариотические микроорганизмы, содержащие РНК и ДНК, имеющие вместо клеточной стенки трехслойную цитоплазматическую мембрану, что обусловливает резистентность к различным агентам, подавляющим синтез клеточной стенки, прежде всего к пенициллину и другим бета-лактамам [11,12,18], и терминальную структуру, играющую важную роль в уникальной скользящей подвижности и адсорбции (прилипании) микоплазм к поверхностным структурам клеток хозяина (эритроциты, клетки реснитчатого эпителия бронхов и др.) [12,13].

Адсорбция Mycoplasma pneumoniae — сложный процесс, не имеющий однозначного объяснения. По мнению многих авторов [11,12,13,18], огромную роль в адсорбции играют именно терминальные структуры, обеспечивающие настолько тесный межмембранный контакт, что невозможно исключить прямое проникновение содержимого микоплазм в клетку. Именно этим путем клетки хозяина превращаются в иммунологически чужеродные, вызывающие образование к ним антител.

В системе клеток мерцательного эпителия прикрепление происходит слабее, что, по-видимому, обусловлено активностью ресничек. Все же достаточная доза патогенного штамма Mycoplasma pneumoniae вызывает дисфункцию ресничек, вплоть до цилиостаза, затем происходит их цитоадсорбция и встраивание участков мембраны возбудителя в мембрану клеток. Мембранная интеграция сопровождается нарушением макромолекулярного синтеза [12,13,25]. Кроме того, установлено, что Mycoplasma pneumoniae обладает способностью к гемадсорбции и гемолизу [11,12,13]. Продукция гемолизина (С2О2) — важнейший фактор патогенности.

Имеется немало сведений об образовании аутоантител при микоплазменной инфекции [13,18]. Образование их во многом связывают с наличием перекрестно реагирующих антигенных детерминант Mycoplasma pneumoniae и тканей человека [13]. Предполагается, что именно с формированием аутоантител связано развитие нереспираторных проявлений Mycoplasma pneumoniae-инфекции
Эпидемиология

Источником инфекции являются как больные, так и люди с бессимптомными и манифестными формами болезни [12,13,18,23]. При этом, как показали микробиологические исследования, микоплазмы выделяются в течение нескольких недель из слизи, полученной из носоглотки таких больных [12,13]. Передача возбудителя осуществляется воздушно-капельным путем [13].

Mycoplasma pneumoniae малоустойчива к действиям факторов внешней среды, не растет на питательных средах недостаточной влажности. Высушивание на воздухе при температуре как 220С, так и 40С приводит к гибели возбудителя через 3 часа. Микоплазмы чувствительны к изменениям pH, высокой температуре, действиям ультразвука, ультрафиолетового облучения [12,13].
Патогенез

Чаще всего Mycoplasma pneumoniae проникает в организм через дыхательные пути. Это наиболее естественный путь заражения и, видимо, наиболее частый. Инкубационный период длится от 1 до 4 недель, чаще всего, как показали опыты на добровольцах, от 12 до 14 дней [12,13,25].

Одним из самых ранних симптомов респираторного микоплазмоза является гиперемия задней стенки глотки с гипертрофией фолликулов, сухость и першение в горле, заложенность или сухость в носовых ходах, сухой кашель. Из многочисленных экспериментальных исследований на лабораторных животных следует, что в начале микоплазмы фиксируются на поверхности эпителия слизистой оболочки трахеи и бронхов; затем, как это установили Collier, Clyde, Denny (1960, 1971), они разрушают терминальные перемычки между клетками эпителия, дезорганизуя тканевую архитектонику. Эти изменения и лежат в основе первых стадий морфо — и патогенеза поражения органов дыхания.

Конечным этапом интраканаликулярного распространения микоплазм являются альвеолоциты, в которых они четко выявляются при иммунолюминесцентном анализе. Микроколонии микоплазм обнаруживаются в цитоплазме альвеолярного эпителия, претерпевающего в результате этого ряд характерных морфологических изменений, приводящих его к гибели.

Помимо поражения альвеолярного и бронхиального эпителия, в легких возникает выраженная иммуноморфологическая реакция. При поступлении в организм Mycoplasma pneumoniae преодолевает естественные защитные барьеры (движение мерцательного эпителия респираторного тракта, влияние выделяемого им слизистого секрета и др.), препятствующие ее взаимодействию с клетками. В момент адсорбции Mycoplasma pneumoniae на поверхности клеток респираторного эпителия происходит активное взаимодействие агента и иммунной системы, которое выражается в развитии двух типов реакций: активная продукция мембранного белка (поликлонального стимулятора В-клеток), что приводит к местному антителогенезу, т.е. продукции всех трех классов иммуноглобулинов — IgM, IgA, IgG, и активация механизмов клеточного иммунитета [12,13,18]. Местный антителогенез в ответ на Mycoplasma pneumoniae является важнейшим компонентом иммунологического механизма защиты и вместе с тем находит свое отражение в развитии специфических патологических клеточных реакций.

Уже в первые дни после инфицирования в подслизистом слое появляются плазмоциты, продуцирующие вначале IgM, а затем IgG и IgA антитела [12,13,18]. Антитела IgG связывают комплемент на мембране Mycoplasma pneumoniae, что облегчает ее прикрепление и заглатывание макрофагами [12,13,18]. Антитела IgA играют роль опсонинов, стимулирующих фагоцитоз Mycoplasma pneumoniae, они блокируют процесс ее адсорбции на мембранах клеток респираторного эпителия и тем самым предупреждают заселение мембран возбудителем, а также препятствуют продукции токсических веществ [13]. В активации фагоцитирующей функции макрофагов, помимо иммуноглобулинов и комплемента, большую роль играют продуцируемые лимфоцитами лимфокины [12,13].

По мере того, как возбудитель в очаге инфекции взаимодействует с антителами, комплементом, лимфокинами, накапливаются мононуклеарные и полинуклеарные лейкоциты, которые составляют основную массу воспалительного экссудата. Антитела и лимфокины, продуцирующиеся в местном лимфоидном клеточном инфильтрате, способствуют активации фагоцитоза. Микоплазмы разрушаются в макрофагах, продукты их деградации, высвобождающиеся антигенные и биологически активные вещества, индуцируют развитие местной воспалительной реакции с выраженным иммунопатологическим компонентом. Эта реакция со временем усиливается за счет иммунного ответа на чужеродные антигенные компоненты, продуцируемые в тканях-мишенях [12,13].

Иммунные клеточные реакции в очагах повреждений, вызванных Mycoplasma pneumonia, особенности гистологических изменений в перибронхиальных и периваскулярных воспалительных инфильтратах позволяют отнести их к изменениям, протекающим по типу гиперчувствительности замедленного типа [13].

В настоящее время хорошо известно, что помимо воспаления легких, ОРЗ и острого бронхита Mycoplasma pneumoniae-инфекция ассоциируется с внереспираторными проявлениями: с мультиформной эритемой или синдромом Стивенса-Джонса, поражением центральной нервной системы (психозы, менингиты, менингиальные синдромы, менингоэнцефалиты, трансверзальные миелиты, синдром Гийена-Барре), поражением кожи и слизистых оболочек, крови (гемолитическая анемия, коагулопатия, тромбоэмболический феномен), поражениями сердца (миокардиты, фокальные некрозы миокарда, перикардиты), функциональными нарушениями органов пищеварения, поражениями печени (гепатиты, фокальные некрозы), почек (нефрит), полиартритом [11,12,13,18]. Предполагают, что в генезе этих проявлений большую роль играют антигены Mycoplasma pneumoniae и ее иммуносупрессорное воздействие, а также аутоантитела, продуцируемые против тканевых антигенов, гладкомышечных клеток и лимфоцитов [11,12,13].

Таким образом, в настоящее время установлено, что возбудитель локализуется в цитоплазме альвеолоцитов, приводя их к гибели; прослежен путь и механизм поражения эпителия верхних дыхательных путей, а также известно о значении иммунных реакций в развитии пневмоний и внелегочных проявлений Mycoplasma pneumoniae-инфекции. Вместе с тем наши представления о патогенезе заболевания пока остаются весьма схематичными и требуют дальнейшего изучения.
1.2 Хламидийная пневмония

Важное место в этиологической структуре внебольничных пневмоний занимает Chlamydophila pneumoniae (прежнее название — Chlamydia pneumoniae). Считается, что от 5% до 15% внебольничных пневмоний вызывается хламидиями, а в период эпидемии эти показатели могут увеличиваться до 25% [8,9,15,18]. Летальность при хламидийных пневмониях составляет 9,8% [8,9]. Наиболее часто инфекция Chlamydophila pneumoniae встречается среди взрослых и особенно у лиц среднего и пожилого возраста (средний возраст составляет 52-55 лет) [8,9,18]. Заболевание одинаково часто встречается у мужчин и женщин, среди мужчин преобладают IgG-позитивные лица [14,18]. Chlamydophila pneumoniae-инфекция может приобретать эпидемический характер, не утрачивая способности к существованию в субклинической форме [3,18,22]. Описаны эпидемиологические вспышки в изолированных и полуизолированных коллективах, случаи внутрисемейной передачи хламидийной инфекции [14,18,19]. Сезонной закономерности распространения этой инфекции не установлено.
Микробиологическая характеристика

Chlamydophila pneumoniae, первоначально идентифицированная как Chlamydia TWAR, была впервые выделена в 1986 году на острове Тайвань из конъюнктивы больного пневмонией ребенка, а также в Финляндии и других странах Европы, США от больных с различными респираторными заболеваниями [2,3,14]. В 1989 году выделенному возбудителю дали название Chlamydia pneumonia (G. Grayston) [2,14,24 ]

Согласно последней классификации, данный микроорганизм назван Chlamydophila pneumoniae, он относится к семейству Chlamydiaceae рода Chlamydophila и является возбудителем респираторных инфекций [2]. Этот вид имеет три биовара: TWAR [2], коала (Koala) и конский (Equine), названия которых связанны с источником выделения штаммов. Все штаммы Chlamydophila pneumoniae, паразитирующие у животных и человека, имеют сходные генетические и антигенные характеристики, что позволяет рассматривать их как представителей одного вида. Штаммы TWAR в основном являются возбудителями заболеваний респираторного тракта у человека, вызывая преимущественно острые и хронические бронхиты и пневмонии. В последнее время накапливается все больше данных, свидетельствующих о возможной взаимосвязи Chlamydophila pneumoniae с развитием атеросклероза, ишемической болезни сердца и бронхиальной астмы [8,15,22].

Chlamydophila pneumoniae — это патогенные облигатные внутриклеточные грамотрицательные бактерии, паразитирующие на слизистой оболочке человека и животных. В своем составе они содержат ДНК и РНК, а также имеют клеточную стенку, рибосомы. Они имеют общий для всех хламидий родоспецифический антиген, но различаются своими видо — и типоспецифическими антигенами и, следовательно, обладают рядом генетических, биохимических и культуральных особенностей [2,3,18]

Chlamydophila pneumoniae, как и другие хламидии, характеризуются двухфазным циклом развития, состоящим из чередования функционально и морфологически различных форм — элементарных и ретикулярных телец [3,18,21].

Элементарные тельца — метаболически малоактивные, адаптированные к внеклеточному существованию формы, имеющие вид круглой клетки диаметром 0,2-0,6 мкм. Обладают инфекционными свойствами, антигеноактивны, способны проникать в чувствительную клетку, где и происходит уникальный цикл развития хламидий.

Ретикулярные тельца — метаболически активные, обеспечивающие репродукцию микроорганизма; форма внутриклеточного существования патогена. Они не обладают инфекционными свойствами.

Полный цикл развития хламидий занимает 48-72 часа. У возбудителей вида Chlamydophila pneumoniae этот процесс происходит более медленно [2,18,21]. Внутриклеточные включения Chlamydophila pneumoniae (ретикулярные тельца) по морфологии несколько отличаются от таковых других хламидий. Расширенное периплазматическое пространство придает элементарным тельцам возбудителя не сферическую форму, а форму груши [2,18].
Эпидемиология

Заболевания, вызываемые Chlamydophila pneumoniae — антропонозные инфекционные болезни с поражением органов дыхания. Источником инфекции являются больные и здоровые (бациллоносители). Последние выступают в роли источника заражения гораздо чаще [8,9,18,21]. Возбудитель выделяется во внешнюю среду с отделяемым из носоглотки при кашле, чихании, разговоре. Передача инфекции осуществляется воздушно-капельным путем, заражение — аспирационным путем [18,21].

Chlamydophila pneumoniae малоустойчива во внешней среде, высокочувствительна к обычным дезинфицирующим веществам, действию физических и химических факторов. При 40С в транспортной среде сохраняется в течение суток, повторное замораживание и оттаивание действует на Chlamydophila pneumoniae губительно.
Патогенез

Chlamydophila pneumoniae, как и все виды хламидий, обладает тропизмом к клеткам столбчатого цилиндрического эпителия слизистых оболочек человека, в частности к эпителию бронхиол, бронхов, альвеолярным макрофагам, моноцитам, эндотелиальным клеткам сосудов [18,19,21]. У Chlamydophila pneumoniae, в отличие от Chlamydia trachomatis, экспериментально установлена способность индуцировать цилиостаз ресничек мерцательного бронхиального эпителия [3,18,19]. При этом цилиостатическая активность хламидий сохранялась в течение 48 часов и исчезала только под воздействием высоких температур — 560С; она не нарушалась при ультрафиолетовом облучении.
Попав в респираторный тракт, Chlamydophila pneumoniae внедряется в клетку-хозяина путем эндоцитоза элементарных телец. В одних случаях тканевые макрофаги фагоцитируют хламидии с помощью псевдоподий, в других — чувствительные клетки инвагинируют участок плазмалеммы с адсорбированным элементарным тельцем в цитоплазму с образованием фагоцитарной вакуоли [18,21]. Характерной особенностью элементарных телец является способность стимулировать их эндоцитоз чувствительной клеткой и ингибировать слияние лизосом с содержащей хламидии фагосомой (цитоплазмотическим включением) [14,18,21]. Проникшие в клетку фагоцитированные элементарные тельца преобразуются через переходные формы в ретикулярные тельца. Размножаясь путем бинарного деления, ретикулярные тельца преобразуются через переходные формы в элементарные тельца нового поколения, которые путем разрушения инфицированной клетки выходят из нее, поступают во внеклеточную среду и через 48-72 часа инфицируют новые клетки [14,21]. В цитоплазматическом включении внутри клетки хозяина хламидии не способны самостоятельно окислять глутаминат и пируват, а также осуществлять фосфорилирование и активное окисление глюкозы. Они используют ферментные системы и АТФ клетки хозяина, что обусловливает их метаболическую и энергетическую зависимость от клеток хозяина; в связи с этим хламидии называют «энергетическими паразитами».

Защитная реакция организма-хозяина на начальной стадии инфекции осуществляется при участии клеток моноцитарно-макрофагальной системы. Существуют данные об участии Т-системы в противоинфекционной защите от хламидий [3,19]. Низкая эндотоксическая активность хламидийного липополисахарида обусловливает скудную тканевую реакцию с формированием слабого ответа со стороны клеток хозяина, а, локализуясь в эпителиальных клетках, хламидийная инфекция индуцирует слабый протективный иммунитет. Существенную роль в защите организма играет поликлональная активация В-лимфоцитов. После инфицирования последовательно образуются антитела классов IgM, IgG и IgA .

В настоящее время установлено, что Chlamydophila pneumoniae может вызывать нереспираторные поражения (менингоэнцефалит, синдром Гийена-Барре, реактивный артрит, миокардит), что естественно, требует рассмотрения механизмов, посредством которых они реализуются. В литературе уже стали появляться сообщения по этому поводу. Так, Bodetty T.J. и Timms P. (2000) предполагают, что Chlamydophila pneumoniae могут инфицировать мононуклеары и тем самым диссеминировать из дыхательных путей в другие участки тела. Нахождение хламидий в альвеолярных макрофагах и/или клетках эндотелия сосудов также способствует их выходу в кровь с последующей циркуляцией [19,21]. При этом структурные компоненты хламидий, в частности полисахариды, индуцируют синтез цитокинов, что приводит к хроническому воспалению сосудистого эндотелия [2,21].

Под влиянием трансформирующих агентов (бета-лактамных антибиотиков и др.) в цитоплазме клеток появляются аномальные формы хламидий, морфологически сходные с L-формами, что было установлено на лабораторных моделях персистентной хламидийной инфекции [14]. В таком состоянии микроорганизм становится менее чувствительным к антибиотикам. Так как L-подобные формы образуются из неинфекционных форм — ретикулярных телец, то они не могут быть диагностированы с помощью классических биологических тестов. Однако при активации персистентной инфекции чувствительность к антибиотикам у этих форм восстанавливается.

Таким образом, несмотря на относительно недолгую историю изучения респираторного хламидиоза, патогенез его в настоящее время достаточно хорошо изучен, хотя отдельные вопросы требуют дополнительного изучения.

Глава 2
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ДИАГНОСТИКА ПНЕВМОНИЙ
МИКОПЛАЗМЕННОЙ И ХЛАМИДИЙНОЙ ЭТИОЛОГИИ
https://www.biotech.spb.ru/main.php?menu=books&list=find&id=481