Барскова диагностика и лечение подагры

Подагра – системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия в различных тканях и развивающимся в связи с этим воспалением, у лиц с гиперурикемией (ГУ), обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [1], одно из наиболее распространенных хронических заболеваний опорно–двигательного аппарата, особенно у мужчин среднего возраста.

По данным C.M. Harris с соавт., исследовавшим распространенность подагры в Англии, заболевание встречается в среднем у 1,64% мужчин и 0,29% женщин, непрерывно увеличиваясь с возрастом и достигая пика в возрасте старше 75 лет (5,3% мужчин и 2,8% женщин) [2]. Эпидемиологические данные свидетельствуют о непрерывном истинном росте заболеваемости подагрой в последние десятилетия, не обусловленном улучшением диагностики и приемом мочегонных препаратов [3]. Так, рядом работ показано, что заболеваемость подагрой за последние 10–20 лет возросла более чем вдвое [3,4]. Имеются данные и о снижении возраста дебюта подагры. При сравнении двух групп больных подагрой, диагностированной с 1983 г. по 1991 г. и с 1992 г. по 2000 г., возраст дебюта заболевания снизился почти на 3 года. Возросла частота женской и семейной подагры, нефролитиаза, а также некоторых характерных для больных подагрой коморбидных состояний – ожирения, гипертриглицеридемии и инсулинорезистентности [5].
Причины образования кристаллов, которые откладываются в виде депозитов различных размеров, называемых тофусами, до сих пор до конца не ясны. Небольшие тофусы обнаруживаются во многих органах и тканях уже в дебюте заболевания, а в случае хронического течения подагры постепенно формируются и крупные подкожные тофусы, обычно в области ушных раковин и суставов. Однако доказано, что главным фактором риска развития подагры является ГУ: вероятность развития подагры при сывороточном уровне мочевой кислоты (МК) >540 mмоль/л в 45 раз выше, чем у лиц с уровнем урикемии <420 mмоль/л [6]. Многократно увеличивают риск развития подагры и ГУ некоторые обменные нарушения, часто выявляемые у больных подагрой. Известно, что у большей части больных подагрой выявляются не только способствующие развитию и прогрессии атеросклероза отдельные метаболические нарушения, к которым прежде всего относят ожирение, нарушения углеводного и липидного обменов, повышение артериального давления; но и их комбинации, объединяемые термином «метаболический синдром» (МС). Применение рабочих критериев диагностики МС экспертов NCEP/ATP III при обследовании 312 больных подагрой в Институте ревматологии РАМН позволило выявить МС у 68% из них, сахарный диабет тип 2 (СД 2) выявлялся у 18%, артериальная гипертензия – у 83%, инсулинорезистентность – у 67%, перенесли инфаркт миокарда или инсульт 15% больных [7]. Результаты обследования более 8800 американцев в рамках исследовательской программы NHANES III показали, что частота МС у больных подагрой в разных возрастных группах в среднем более чем в 2 раза превышает таковую в популяции, достигая 65% в возрасте старше 60 лет [9]. Столь частое выявление не случайно, и уже сейчас можно утверждать, что именно МС во многом определяет клиническую картину заболевания. Установлено, что показатели, определяющие тяжесть течения подагры (частота приступов артрита, хроническое течение артрита, количество пораженных за время болезни суставов и выраженностью ГУ), ассоциируются с наличием как собственно МС, так и основных его составляющих (инсулинорезистентностью, ожирением, СД 2, нарушениями липидного обмена) [8,9]. Известно, что в нормальных концентрациях инсулин не влияет на выведение почками МК. Но в условиях свойственной инсулинорезистентности и МС гиперинсулинемии повышается реабсорбция натрия в проксимальных канальцах почек, приводя к активации уратно–ОН–каналов и, опосредованно, к увеличению реабсорбции уратов, способствуя, в конечном итоге, развитию ГУ и повышению АД [11]. Схожий механизм развития ГУ наблюдается при приеме мочегонных препаратов, ацетилсалициловой кислоты, злоупотреблении алкоголем. Исследование 36 больных подагрой с СД 2, проведенное в Институте ревматологии РАМН, показало, что при умеренной гипергликемии урикозурический эффект глюкозы нивелируется высоким уровнем инсулина у этих больных и сывороточный уровень МК остается высоким [11]. Динамические исследования неопровержимо свидетельствуют, что еще одним независимым фактором риска развития подагры у пациентов с асимптоматической ГУ является ожирение. При ожирении не только снижается почечная экскреция уратов, но в значительной мере возрастает и их продукция [12], увеличивая вероятность развития подагры более чем в три раза [13]. В несколько раз выше заболеваемость подагрой и у больных с нелеченной артериальной гипертензией [14].
«Золотым стандартом» диагностики подагры считается выявление кристаллов моноурата натрия при помощи поляризационной микроскопии или химическим методом в любых доступных для исследования средах (синовиальной жидкости, тофусе, синовиальной оболочке, слизистой оболочке желудка). В то же время идентификация кристаллов, несмотря на высокую чувствительность и специфичность, до сих пор не считается рутинным методом, требует от исследователя большого опыта, и при невозможности выявления кристаллов для диагностики подагры пользуются клиническими, рентгенологическими и лабораторными признаками, входящими в набор современных диагностических критериев подагры [15]. В этом случае диагноз вероятной подагры выставляется при наличии не менее 6 из 12 перечисленных ниже признаков (табл. 1).
Основным клиническим проявлением подагры является острый, начинающийся внезапно артрит, характеризующийся быстро нарастающей сильнейшей болью, гиперемией и гипертермией, протекающий в большинстве случаев по типу моноартрита. Более чем в половине случаев в дебюте заболевания поражается первый плюснефаланговый сустав, реже – суставы плюсны, коленный и голеностопный суставы. Провоцирующими факторами развития подагрической атаки могут являться травмы, переохлаждение, прием алкоголя, обильное потребление мяса и жирной пищи. Длительность приступов подагрического артрита, как правило, не превышает нескольких дней, значительно сокращаясь при приеме противовоспалительных средств. После атаки артрита наступает бессимптомный интервал, называемый межприступным периодом. Простота купирования первых приступов артрита и относительно длительные межприступные периоды в дебюте заболевания не должны вводить в заблуждение. Частота и длительность подагрических атак при отсутствии лечения постепенно увеличивается, межприступный период сокращается, вовлекаются новые суставы, эффективность противовоспалительных препаратов снижается, что при отсутствии адекватной терапии влечет за собой формирование тофусной формы заболевания и хронического течения артрита. Таким образом, цель лечения подагры заключается не только в быстром и безопасном купировании острого подагрического артрита, но должна быть направлена и на предотвращение рецидивов, развития хронической тофусной подагры.
Наиболее широко при терапии острого подагрического артрита используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), рекомендованные для применения с этой целью экспертами Европейской антиревматической лиги по диагностике и лечению подагры [16]. Использование НПВП более чем в 90% случаев приводит к полному купированию острого приступа артрита в течение 5–8 дней, причем, учитывая большую безопасность и, по некоторым данным, эффективность, применение селективных ЦОГ–2 ингибиторов может иметь преимущества перед неселективными НПВП [17]. Данные исследования, проведенного в ГУ Институт ревматологии РАМН и посвященного сравнению быстроты развития противовоспалительного и анальгетического эффектов различных НПВП при подагре, продемонстрировали большую эффективность использования у больных селективного ингибитора ЦОГ–2 нимесулида по сравнению с диклофенаком натрия; а сравнение гранулированной формы нимесулида (Нимесил®) с таблетированной показало превосходство первой [18]. Еще одним важным результатом этого исследования явился тот факт, что значительная положительная динамика в отношении боли и воспаления у больных, принимавших нимесулид, особенно в случае использования гранулированной формы препарата, прослеживалась даже в случае поражения нескольких суставов и при отсутствии эффекта от проводимой ранее терапии другими НПВП.
Не менее широко распространено в некоторых странах Европы применение колхицина, экстракта луковицы лугового шафрана (Colchicum autumnale). В последние годы пересматривается отношение к рекомендуемой с середины ХХ века схеме приема колхицина, основанной на назначении высоких доз препарата (по 0,5 мг каждые 1–2 ч, максимально до 6 мг за 12 ч) либо до наступления клинического эффекта, либо до появления побочных реакций (тошнота, рвота или диарея) [19]. Дело в том, что при сравнимой с НПВП эффективности для колхицина, помимо гастроэнтерологических осложнений, характерно частое развитие тяжелых побочных реакций, прежде всего поражения печени, острой почечной недостаточности и миелосупрессии. Предлагаются альтернативные схемы применения колхицина (по 0,5 мг 2–3 раза в сутки), отличающиеся хорошей эффективностью и переносимостью даже у больных со сниженной почечной функцией [20]. Тем не менее применение колхицина в настоящее время в США ограничено.
В случае неэффективности или наличия противопоказаний к применению НПВП и колхицина используют внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов [21]. Однако необходимо помнить, что применение глюкокортикоидов при подагре (особенно внутривенное или внутримышечное введение препаратов) связывается с достаточно большим процентом ребаунд–синдрома (повторного обострения) и побочных эффектов, что требует нахождения больного в стационаре.
Считается обоснованным и параллельное использование для купирования острого приступа подагрического артрита фармакологических и нефармакологических методов лечения, в частности, локального применения криотерапии совместно с НПВП [17].
Основным методом терапии хронической тофусной подагры и профилактики приступов острых подагрических атак является назначение антигиперурикемических лекарственных препаратов (ингибиторы ксантиноксидазы – аллопуринол и пуринол; и урикозурические препараты) в комбинации с немедикаментозными методами лечения (диетотерапия, отказ от приема алкоголя, необоснованного применения диуретиков и низких доз салицилатов). Основной задачей терапии является достижение стойкой нормоурикемии – целевого сывороточного уровня МК ниже 360 мкмоль/л, минимизирующего вероятность развития подагрического артрита и предотвращающего формирование тофусов [17].
Большое значение для больных подагрой может иметь и адекватная коррекция отдельных метаболических нарушений. Например, соблюдение низкокалорийной диеты, как оказалось, имеет ряд преимуществ перед общепринятой при подагре низкопуриновой диетой, приводя к достоверному снижению сывороточного уровня МК уже в первые дни терапии, что может быть объяснено параллельным снижением уровня инсулина и выраженности ИР [22]. Рекомендованы к применению при подагре препараты, применяемые для лечения артериальной гипертензии (лозартан) и нарушений обмена липидов (фенофибрат), обладающие небольшим урикозурическим эффектом [17]. Назначение больным подагрой с нарушениями углеводного обмена метформина, в основе действия которого лежит способность к увеличению чувствительности тканей к инсулину, приводило к снижению сывороточного уровня МК в среднем на 22%, было отмечено уменьшение числа больных с хроническим артритом, количества пораженных на момент осмотра суставов и частоты приступов артрита [7,23].
Таким образом, своевременная диагностика, адекватная терапия подагры должны проводиться с учетом новых данных о патогенезе, клинических проявлениях и эпидемиологии подагры.

Литература
1. Насонова В.А., Барскова В.Г. Ранние диагностика и лечение подагры – научно обоснованное требование улучшения трудового и жизненного прогноза больных. Научно–практическая ревматология 2004; 1: 5–7.
2. Harris C.M., Lloyd D.C., Lewis J. The prevalence and prophylaxis of gout in England. J. Clin. Epidemiol. 1995, 48:1153–1158.
3. Arromdee E., Michet C.J., Crowson C.S. et al. Epidemiology of Gout: Is the Incidence Rising? J. Rheumatol. 2002, 29:2403–2406.
4. Wallace K.L., Riedel A.A., Joseph–Ridge N., Wortmann R. Increasing prevalence of gout and hyperuricemia over 10 years among older adult in a managed care population. J. Rheumatol. 2004; 31:1582–1587.
5. Chen S.Y., Chen C.L., Shen M.L. et al. Trends in the manifestations of gout in Taiwan. Rheumatology (Oxford). 2003; 42:1529–1533.
6. Campion E.W., Glynn R.J., DeLabry L.O. Asymptomatic hyperuricemia. Risks and consequences in the Normative Aging Study. Am. J. Med. 1987; 82:21–26.
7. Барскова В. Г. Метаболический синдром и кардиоваскулярные нарушения при подагре. Докторская диссертация. М., 2006, 291.
8. Choi H. K., Ford E. S., Li С., Curhan G. Prevalence of the Metabolic Syndrome in Patients With Gout: The Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arthritis Rheum. 2007; 57: 109–115.
9. Eliseev M. S., Barskova V. G., Nassonova V. A., Nassonov E. L. Insulin resistance syndrome in patients with gout and its influence on uric acid concentration and severity of arthritis. Abstracts. Ann. Rheum. Dis. 2006; 65(Suppl II): 432.
10. Facchini F., Ida Chen Y. D., Hollenbeck C. B., Reaven G. M. Relationship between resistance to insulin mediated glucose uptake, urinary acid clearance and plasma uric acid concentration. JAMA 1991; 266:3008–3011.
11. Елисеев М.С., Барскова В.Г., Насонов Е.Л. и др. Особенности подагры, протекающей с сахарным диабетом 2 типа. Клин. Геронтология 2005; 4: 7–13.
12. Dessein P., Shipton E., Stanwix A. et al. Beneficial effects of weight loss associated with moderate calorie/carbohydrate restriction, and increased proportional intake of protein and unsaturated fat on serum urate and lipoprotein levels in gout: a pilot study. Ann. Rheum. Dis. 2000; 59: 539–543.
13. Choi H., Atkinson K., Karlson E., Curhan G. Obesity, weight change, hypertension, diuretic use, and risk of gout in men. Arch. Intern. Med. 2005; 165: 742–748.
14. Grodzicki T., Palmer A., Bulpitt C. J. Incidence of diabetes and gout in patients during 8 years of follow–up. The General Practice Hypertension Study Group. J. Hum. Hypertens. 1997; 11(9): 583–585.
15. Wallace S.L., Robinson H., Masi A.T. et al. Preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of gout. Arthritis Rheum. 1977; 20:895–900.
16. Zhang W., Doherty M., Pascual–Gomez E. et al. EULAR evidence based recommendation for the diagnosis and management of gout. Ann. Rheum. Dis. 2005; 64(Suppl III):501.
17. Zhang W., Doherty M., Bardin T. et al. Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) EULAR Standing Committee For International Part II: Management. Report of a task force of the EULAR evidence based recommendations for gout. Ann. Rheum. Dis. 2006; 65:1312–1324.
18. Кудаева Ф.М., Елисеев М.С., Барскова В.Г., Насонова В.А. Сравнение скорости наступления анальгетического и противовоспалительного эффектов различных форм нимесулида и диклофенака натрия при подагрическом артрите. Тер. архив 2007; 5:35–40.
19. Hollander J.L. Arthritis and Allied Conditions: A Textbook of Rheumatology. 6th Edition. Philadelphia: Lea & Febiger; 1960.
20. Morris I., Varughese G., Mattingly P. Colchicine in acute gout. BMJ 2003, 327:1275–1276.
21. Fernandez C., Noguera R., Gonzalez J.A. et al. Treatment of acute attacks of gout with small doses of intraarticular triamcinolone acetonide. J. Rheumatol. 1999; 26:2285–2286.
22. Dessein P., Shipton E., Stanwix A. et al. Beneficial effects of weight loss associated with moderate calorie/carbohydrate restriction, and increased proportional intake of protein and unsaturated fat on serum urate and lipoprotein levels in gout: a pilot study. Ann. Rheum. Dis. 2000; 59: 539–543.
23. Eliseev M.S., Barskova V.G., Volkov A.V. et al. The efficacy and safety of metformin treatment in gouty patients with insulin resistence syndrome (pilot case control 6–months study). Ann. Rheum. Dis. 2005; 64(Suppl III):500.

Источник

Подагра — системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением в различных тканях кристаллов моноурата натрия и развивающееся в связи с этим воспалением у лиц с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами.

К сожалению, заболеваемость подагрой растет и происходит это одновременно с такими болезнями, как ожирение, артериальная гипертензия, метаболический синдром, алкоголизм. Для ревматологов, врачей общей практики, а также других специальностей, в частности травматологов, ортопедов и т. д., сталкивающихся в своей работе с пациентами с подагрой, первоочередными задачами являются диагноз и адекватное купирование острой атаки артрита.

Диагностика

Диагностика подагры очевидна, в силу ярких, запоминающихся черт артрита, и в то же время не всегда проста. Прежде чем говорить о трудностях диагностики, отметим очевидные факты, благодаря которым с той или иной степенью достоверности можно судить о диагнозе. В настоящее время наиболее распространены классификационные критерии Валласа, приведенные ниже. Необходимо четко представлять себе, что независимым и достаточным признаком для диагностики подагры является выявление кристаллов моноурата натрия в наиболее доступных для исследования средах — синовиальной жидкости или тофусе (критерий А и В). Общепризнанно, что формирование кристаллов моноурата натрия составляет патогенетическую суть болезни, этот феномен уникален и облигатен, соответственно только этот критерий обеспечивает абсолютную достоверность диагноза подагры.

Классификационные критерии диагностики подагры (S.Wallace с соавт., 1972).

А. Наличие характерных кристаллов моноурата натрия в синовиальной жидкости.

В. Подтвержденный тофус (химическим анализом или поляризационной микроскопией).

С. Наличие 6 из 12 клинических, лабораторных и рентгенологических признаков.

Максимальное воспаление сустава в первый день заболевания.
Наличие более чем одной атаки артрита.
Моноартрит.
Покраснение суставов.
Боль и воспаление плюснефалангового сустава первого пальца.
Асимметричное воспаление плюснефалангового сустава.
Одностороннее поражение тарзальных суставов.
Подозрение на тофусы.
Гиперурикемия.
Асимметричное воспаление суставов.
Субкортикальные кисты без эрозий при рентгенологическом исследовании.
Отсутствие микроорганизмов в культуре синовиальной жидкости.

Поразительно, но в нашей стране поляризационная микроскопия используется крайне редко, и это несмотря на широкое производство поляризационных микроскопов отечественным производителем. Неудивительно, что диагноз подагры выставляется в нашей стране на 6–8-й год, когда уродующие пациента признаки болезни уже налицо. Для сравнения: для ревматологов европейских стран и США поляризационные микроскопы настолько же доступны, как, например, линейка визуально аналоговой шкалы (ВАШ), при этом исследование синовиальной жидкости проводится докторами самостоятельно, непосредственно после пункции сустава.

Что же делать, если микроскопа все-таки нет? Знание и применение признаков, представленных в группе С, позволяет рано заподозрить наличие острого подагрического артрита. Практическое их применение показало, что уже при втором приступе характерного артрита можно с большой степенью уверенности говорить о подагре у большинства больных. Тем не менее и литературные данные, и наш собственный клинический опыт говорят о том, что полагаться исключительно на клинические критерии не всегда правомерно, так как именно при впервые возникшем суставном синдроме могут иметь место диагностические ошибки.

Хотелось бы подчеркнуть, что такие лабораторные методы, как определение уровня мочевой кислоты и выполнение рентгенологического исследования суставов, не являются самостоятельными критериями подагры. Гиперурикемия сопровождает многие состояния и может протекать у большинства больных бессимптомно, никогда не переходя в подагру. При этом исследование уровня мочевой кислоты показало, что уровень сывороточной мочевой кислоты снижается во время приступа острого артрита, что связано с повышенным ее выведением почками в этот момент, поэтому исследование в момент активного артрита неинформативно.

Часто абсолютно неадекватно и по непонятным причинам между гиперурикемией и подагрой ставится знак равенства. Парадоксально, но, казалось бы, это должно приводить к гипердиагностике, на самом же деле диагноз подагры в нашей стране оказывается отсрочен на 6–8 лет.

Выявление рентгенологических симптомов подагрического артрита, а именно наличие рентгеннегативных тофусов (располагающихся внутрикостно, внутрисуставно или параартикулярно), является не только поздним признаком, но и отличается высокой субъективностью, зависит от опыта чтения врачом рентгенограмм и мало помогает ранней диагностике, свидетельствуя лишь о наличии тофусной, обычно поздней стадии болезни.

Классический подагрический артрит неоднократно описывался в литературе как острая, внезапно начинающаяся, как правило, в ночные или утренние часы, боль в области плюснефалангового сустава первого пальца стопы. Артрит плюснефалангового сустава не является прерогативой исключительно подагры, тем не менее наличие таких типичных признаков, как выраженные гиперемия и припухлость в сочетании с резкой болезненностью, заставляет клиницистов думать именно о подагрическом артрите. Характерно наличие провоцирующих факторов: прием алкоголя, обильное потребление мясной и жирной пищи, посещение бани (гиповолемия), операции, микротравмы, связанные с длительной нагрузкой на стопу или вынужденным положением (нахождение за рулем, в самолете и др.).

Диагностика впервые возникшего артрита первого плюснефалангового сустава может быть осложнена, так как похожая клиническая картина наблюдается при инфекции мягких тканей, бурсите большого пальца стопы, остеоартрозе, саркоидозе, псориатическом артрите, псевдоподагре и других состояниях. Наибольшее сходство с подагрой по остроте воспалительных проявлений имеют септический и, особенно, травматический артриты, хотя частота встречаемости их значительно ниже по сравнению с подагрой. Выяснение провоцирующего фактора может лишь частично помочь в постановке правильного диагноза, так как в обоих случаях зачастую наблюдается хронологическая связь с травмой, чем и объясняется тот факт, что пациенты часто обращаются в первую очередь к травматологу или хирургу. Рентгенологическое исследование дистальных отделов стоп на данном этапе имеет значение только для выявления переломов. Уровень мочевой кислоты в момент приступа, как мы уже указывали, может не превышать лабораторную норму. В данном случае практически единственным методом для верификации диагноза является пункция пораженного сустава. В классических случаях в пользу травматического артрита будет свидетельствовать выявление гемартроза. Для определения кристаллов моноурата натрия достаточно получить минимальное количество жидкости (не более капли) для создания отпечатка на стекле. Дополнительным фактом, свидетельствующим в пользу подагрического артрита, может быть довольно быстрое купирование последнего приемом противовоспалительных препаратов.

Лечение подагрического артрита

Известны три основные линии, использующиеся для лечения подагрического артрита: колхицин, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикостероиды. Трудности выбора обусловлены как индивидуальными особенностями больного, так и гетерогенностью собственно заболевания, протекающего с поражением многих органов и систем организма, в результате чего происходит изменение фармакодинамики препаратов, приводящее к накоплению побочных эффектов. На современном этапе терапия НПВП занимает первое место в лечении как острого приступа, так и хронического подагрического артрита. Считается, что при раннем назначении НПВП выбор препарата не имеет значения. В немногочисленных рандомизированных исследованиях свидетельств каких-либо преимуществ одних НПВП перед другими, если препараты назначаются в первые 48 ч от появления симптомов артрита, получено не было.

Тем не менее в клинической практике часто возникают ситуации, когда мы можем констатировать неэффективность принимаемых пациентом НПВП. Несколько лет назад мы начали целую серию исследований, посвященных эффективности гранулированной формы нимесулида (нимесил®) при подагрическом воспалении. Первым толчком к такой работе явилось открытое контролируемое исследование по эффективности и безопасности нимесила® при остром и хроническом подагрическом артрите. В исследование были включены 56 больных в возрасте от 35 до 79 лет. Особенностью подбора пациентов для исследования явилось включение в него больных с хроническим артритом (14 больных), полиартритом (7 больных), предварительно безуспешно лечившихся другими НПВП (23 пациента), т. е. речь идет о том контингенте больных, который обычно исключается из исследований по изучению эффективности НПВП при подагре. Это и понятно, так как возможное отсутствие эффекта или его недостаточная выраженность могут в большей степени относиться к тяжести самой болезни, чем к действенности препарата.

Длительность терапии нимесилом® зависела от динамики клинических проявлений и определялась врачом. Учитывая мнение экспертов, больным рекомендовался прием препарата до полного стихания симптомов артрита и далее еще в течение нескольких дней, в нашем исследовании суммарный курс составлял не меньше 14 дней. Тем не менее 4 человека самостоятельно прекратили прием препарата на 2–4-й день вследствие полного купирования артрита. Для профилактики быстро наступающего в дальнейшем обострения у больных с затяжными рецидивами или хроническим течением артрита, которые составили большинство включенных в исследование, нами был рекомендован 2-недельный прием препарата. При сохранении воспалительных явлений лечение продлевалось еще на 1 нед. После окончания исследования мы выявили те факторы, которые повлияли на длительность терапии. Ими оказались: длительно сохраняющийся артрит (более 1 мес), большее количество пораженных суставов (более 3), длительное течение болезни (более 10 лет) и высокая частота приступов за год (более 4–5). Таким образом, эти признаки могут использоваться для прогнозирования длительности курса у конкретного больного.

Динамическое наблюдение показало быстрое наступление эффекта. Так, на 5-й день терапии отмечалось уменьшение воспалительных и болевых явлений не менее чем в 2 раза. У всех больных с острым артритом к 14-му дню и, что еще важнее, у всех больных с хроническим артритом к 21-му дню было достигнуто полное купирование симптомов заболевания.

Следующим этапом явилось изучение безопасности препарата у данного контингента больных. Пациенты с подагрой в принципе могут рассматриваться как группа лиц с высоким риском развития гепатотоксических реакций. Прием алкоголя, алиментарные нарушения, метаболические расстройства, характерные для больных с подагрой, оказывают негативное влияние на состояние печени. Наличие исходного повреждения гепатоцитов подтверждалось повышением аминотрансфераз (аланинаминотрансфераза (АЛТ) у 25%, аспартатаминотрансфераза (АСТ) у 15% больных), причем у некоторых больных уровень АЛТ был в 2–2,5 раза выше нормы. Повышение γ-глутамилтрансферазы отмечалось у 50% больных. Использование нимесила® не привело к появлению отрицательной динамики биохимических показателей, характеризующих состояние гепатоцитов, за исключением одного случая, когда у больного имело место исходное повышение уровня АЛТ. Напротив, у ряда больных отмечалось снижение уровня АЛТ, АСТ и g-глутамилтрансферазы, что, вероятно, явилось следствием разъяснительной беседы, проводимой врачами, перехода на диетическое питание и отказа от приема алкоголя.

Оценка функции почек у больных подагрой при применении НПВП имеет не меньшее значение. Во-первых, поражение почек часто наблюдается у больных с подагрой. Генез поражения обусловлен рядом причин: собственно гиперурикемией и образованием тофусов, возрастом, сосудистыми факторами риска, в частности гипертриглицеридемией и гипертензией. Во-вторых, хорошо известно влияние НПВП на почечную функцию, особенно у пожилых больных. Динамический контроль уровня креатинина и мочевины в сыворотке и скорости клубочковой фильтрации не выявил значимых изменений у пациентов с подагрой, принимающих нимесил®. Хотя при сочетании подагры с диабетом 2 типа у двух пожилых больных отмечалось клинически значимое, но обратимое в дальнейшем снижение скорости клубочковой фильтрации.

При оценке безопасности применения нимесила® у больных с подагрическим артритом следовало, в частности, оценить влияние на артериальное давление (АД). При применении ручного метода измерения АД в каждый визит, мы не отметили какой-либо существенной динамики АД. Применение суточного мониторирования АД (СМАД) показало, что у больных артериальной гипертензии, получающих нимесил®, изменение средних значений систолического и диастолического АД было недостоверным и составило 2–5 мм рт. ст., незначительно менялись показатели вариабельности, достоверно улучшался суточный профиль АД. У трети больных отмечалось повышенное АД, максимально до 200/130 мм рт. ст., все эти пациенты получали гипотензивную терапию (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и β-адреноблокаторы). При двухнедельном приеме препарата у таких больных показатели СМАД не изменились, а по некоторым значениям даже снизились. Достоверно уменьшилось систолическое АД (на 16 мм рт. ст.), диастолическое АД (на 8 мм рт. ст.), нормализовался суточный ритм. Возможно, это частично связано со значительным уменьшением болевого синдрома.

Побочные эффекты, потребовавшие отмены препарата, отмечались у 3 больных: у 1 — аллергическая реакция в виде кожной сыпи, у 1 — отек лица и голеней, у 1 больного развился гипертонический криз, однако однозначно связать это с действием нимесила® не представлялось возможным, так как больной самостоятельно отменил прием антигипертензивных препаратов.

Недавно нами было закончено рандомизированное контролируемое исследование по сравнению скорости наступления противовоспалительного и анальгетического эффекта различных форм нимесулида и диклофенака при подагрическом артрите. В исследование были включены 90 больных подагрой с рандомизированным выделением трех групп (по 30 больных в каждой). Пациенты 1-й группы получали гранулированный нимесулид (нимесил®) по 100 мг дважды в день, 2-й — таблетированный нимесулид (апонил) также по 100 мг 2 раза в сутки, 3-й — диклофенак по 75 мг 2 раза в сутки. Длительность приема препаратов составляла 7 дней.

Оценка скорости наступления анальгетического эффекта в течение первых 3 ч показала явное преимущество нимесулидов перед диклофенаком в целом (рис.). Тем не менее лишь больные, принимавшие гранулированный нимесулид, отметили уменьшение боли на 20-й минуте.

Рисунок. Количество больных, отметивших уменьшение боли после приема первой дозы препарата, в каждой группе

К 40-й минуте подавляющее большинство больных, а к 1-му и 3-му часу все пациенты, принимавшие гранулированный нимесулид, отмечали уменьшение боли той или иной выраженности. Во 2-й группе треть больных отметила уменьшение боли к концу первого часа и две трети — через 3 ч. В 3-й группе пациенты указывали на какое-либо уменьшение боли только к 3-му часу. Достоверное снижение боли по ВАШ к концу первого часа отмечалось также только у больных 1-й группы. Таким образом, в течение первых 3 ч после приема первой дозы наиболее значимая положительная динамика отмечалась только в группе пациентов, принимавших гранулированную форму нимесулида.

Оценка дальнейшей семидневной динамики боли и воспаления в трех группах вновь продемонстрировала существенную разницу между воздействием как нимесулида и диклофенака, так и различных форм нимесулидов. Эта разница отмечалась при сравнении выраженности боли по ВАШ, индекса припухлости и суставного индекса (данные не приводятся). В итоге, в течение 7 дней терапии приступ подагрического артрита удалось купировать у 24 больных, принимавших гранулированный нимесулид (80%), у 11 больных, принимавших таблетированный нимесулид (36%) и у 4 пациентов, принимавших диклофенак (13%).

Переносимость препаратов в целом была хорошей. Одна пациентка из 1-й группы указала на развитие отеков лица, 3 пациентки 2-й группы отметили головную боль и головокружение. Пять пациентов 3-й группы указали на боли в эпигастрии (n = 1) и головную боль (n = 4). Отмены препаратов не потребовалось.

Таким образом, данное исследование показало преимущество нимесулидов перед диклофенаком в отношении скорости наступления противовоспалительного и анальгетического эффекта при подагрическом артрите. Тем не менее только при применении гранулированной формы нимесулида анальгетический эффект отмечался у большинства больных уже в течение первого часа. Несмотря на равную эффективность таблетированной и гранулированной форм на 2–4-й день терапии, преимущество последней при дальнейшем наблюдении становится очевидным, о чем также говорит больший процент больных, у которых в течение 7 дней достигнуто полное купирование артрита.

Таким образом, наши данные свидетельствуют о перспективности применения нимесулидов при подагрическом артрите.

В. Г. Барскова, кандидат медицинских наук
Институт ревматологии РАМН, Москва

Источник